HGG-01. A novel genetically engineered H3.3G34R model reveals cooperation with ATRX loss in upregulation of PRC2 target genes and promotion of the NOTCH pathway
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND: Pediatric high-grade gliomas (pHGGs) are an aggressive CNS tumor which are often characterized by mutations in H3F3A, the gene that encodes Histone H3.3 (H3.3). A substitution of the Glycine at position 34 of H3.3 with either Arginine or Valine (H3.3G34R/V), was recently described in a large cohort of pHGG samples and has been characterized as occurring in anywhere between 5-20% of pHGGs. Attempts to study the mechanisms of H3.3G34R have proven difficult due to the developmental nature of the disease and the requirement of co-occurring mutations for model development. METHODS: We utilized the RCAS system to develop a genetically engineered mouse model (GEMM) that incorporates PDGF-A activation, TP53 loss and the H3.3G34R mutation both in the context of ATRX loss and ATRX presence in nestin expressing progenitors. RESULTS: We show that in H3.3G34R expressing mice, ATRX loss significantly increased tumor latency from 90 days to 143 days (p < 0.01, Log rank test) and decreased tumor incidence from 81% to 57% (p < 0.01, Fisher’s exact test). By contrast, H3.3G34R did not significantly impact tumor latency in either our ATRX loss (163 days to 143 days, p = 0.178, Log-rank test) or our ATRX expressing (95 days to 90 days, p = 0.415, Log-rank test) models. Transcriptomic analysis revealed that ATRX loss in the context of H3.3G34R upregulates the PRC2 associated genes Hoxa2, Hoxa3, Hoxa5, and Hoxa7 (p < 0.05, unpaired t-test). GSEA analysis and RT-qPCR data suggest that ATRX loss works synergistically with H3.3G34R to promote NOTCH pathway activation through upregulation of the NOTCH ligand Dll3 (p < 0.01, unpaired t-test). CONCLUSIONS: Our study proposes a model in which ATRX loss is the major contributor to transcriptomic changes in the majority of H3.3G34R pHGGs. Broadly, our work highlights the importance of studying mechanisms of co-occurring genetic events separately and in combination.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».