Assessment of a 4-chemokine signature in prediction of T-cell inflammation and response to immune checkpoint inhibition across tumor types.
Notice bibliographique
Résumé
2558 Background: Immune checkpoint inhibitors (ICI) are highly effective in select cancers. Novel predictors of T cell-inflammation may identify a broader subset of tumors with ICI responsiveness. Our group has identified four chemokines (CCL4, CCL5, CXCL9, CXLC10) able to predict a T cell-inflamed phenotype in primary and metastatic pancreatic tumors. Here, we test whether this 4-chemokine signature can predict T cell-inflammation across additional tumor types and response to ICI. Methods: Using matched genomic and transcriptomic data from 6,455 patients spanning 25 tumor types from The Cancer Genome Atlas, we searched for associations between the 4-chemokine signature and metrics of antitumor immunity. Further, we tested the association of this signature with markers of DNA damage repair deficiency. We also investigated the ability of this signature to predict response to immunotherapy using real-world data from a pan-cancer cohort of 82 patients in the Personalized OncoGenomics Program who had received ICI. Results: The majority of tumor types displayed sub-populations with high expression of the 4-chemokines (4-chemokinehi) and transcriptional hallmarks of the cancer-immunity cycle. Testicular germ cell tumors, cervical squamous cell carcinomas, and head and neck squamous cell carcinomas were the strongest expressors of the signature. Immunomodulatory genes, including PD-L1, PD-1, TIM3, LAG3, TIGIT, CTLA-4, and FASLG, were significantly overexpressed (p<0.05) in the 4-chemokinehi cohorts. Genesets of processes involved in the cancer-immunity cycle, including MHC I expression and cytolytic activity, were upregulated in the 4-chemokinehi cohorts (p<0.05). While a global relationship between tumor mutation burden (TMB) and 4-chemokine expression across tumor histological type was seen (rho=0.42, p=0.02), high TMB was associated with only a subset of 4-chemokinehi tumors. Among patients treated with ICIs, those with 4-chemokinehi tumors had a longer median time to progression (104 versus 71 days, p=0.013) and overall survival (391 versus 195 days, p=0.016). The 4-chemokine signature outperformed TMB for overall survival prediction. Conclusions: Sub-populations of T cell-inflamed patients exist across tumor types and may therefore respond favourably to ICI. The 4-chemokine signature has the potential to select a wider spectrum of patients that may benefit from ICIs. [Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».