Identification of Bioactive Conformational Space of Flexible Endogenous Lipid Mediator Lysophosphoserine Based on Accessible Spaces and Activities of Conformationally Restricted Analogues
Notice bibliographique
Résumé
It is difficult to identify the bioactive conformations of flexible endogenous ligands that have a large number of rotatable bonds, but one approach is to introduce conformational restrictions. Then, by comparing the accessible conformational space and bioactivity of the analogs, it should be possible to estimate the bioactive conformational space. Here, we applied this strategy to identify the bioactive conformation of lysophosphatidylserine (LysoPS(18:1)), an endogenous lipidic ligand of the G-protein-coupled receptor GPR34. We synthesized LysoPS analogues conformationally restricted with respect to the glycerol moiety and sampled the accessible conformation spaces of two active and two inactive analogues by means of long-duration replica exchange molecular dynamics (REMD) and metadynamics (MTD) simulations. The conformational populations of these analogues and LysoPS itself were sampled with respect to two dihedral angles along the glycerol moiety. We found that REMD sampling of the whole molecule and MTD-based estimation of the free energy landscape gave similar results. Furthermore, the dihedral angles of LysoPS(18:1) in the previously identified docking pose with GPR34 were consistent with the range of dihedral angles in bioactive ligand conformations evaluated from the REMD and MTD calculations. Thus, at least with respect to the two dihedral angles of the glycerol moiety, the GPR34-bound conformation of LysoPS(18:1) corresponds well to some of the available unbound ligand conformations. Our findings are consistent with the “conformational selection” model of receptor recognition. This methodology for predicting the bioactive ligand conformation of flexible ligands should be helpful for rational drug design.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».