TWT-203: Phase 1b/2 dose-confirming study of CFI-402257 as a single agent in advanced solid tumors and in combination with fulvestrant in patients with ER+/HER2- advanced breast cancer after disease progression on prior CDK4/6 and endocrine therapy.
Notice bibliographique
Résumé
TPS1123 Background: TTK (Threonine Tyrosine Kinase also known as Monopolar spindle 1 [Mps1]), is a dual-specificity serine-threonine kinase critical for anaphase promoting complex/cyclosome inhibition at the spindle assembly checkpoint, and is required for chromosome alignment and error correction. Inhibition of TTK causes cells to prematurely exit mitosis with unattached chromosomes, resulting in aneuploidy and cell death. Higher TTK tumor levels correlate with worse prognosis and may contribute to the survival and proliferation of aneuploid cells. CFI-402257, a potent and selective inhibitor of TTK inhibits the growth of a variety of human cancer-derived cell lines with IC50 of 8-40 nM. A first-in-human phase 1 study of CFI-402257 administered orally as a single agent, demonstrated a tolerable safety profile and evidence of clinical activity in patients with advanced solid tumors. The MTD was 168 mg daily, and the study expanded to 3 cohorts: solid tumors, HER2-negative breast cancer, and hormone receptor positive (HR+/HER2-) breast cancer in combination with fulvestrant. The dose limiting toxicity was manageable and reversible dose-dependent neutropenia. Investigator-confirmed partial responses (cPR) were observed in 5 patients (10.6%) with 25 (53.2%) exhibiting disease control. In the HR+/HER2- breast cancer population previously treated with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors (CDK4/6i) and aromatase inhibitors, there were 4 cPR’s with a median duration of response of 256 days, with responses emerging after 2 cycles of therapy. Responses were observed with CFI-402257 as a single agent and in combination with fulvestrant. Based on these data, study TWT-203 will focus on advanced solid tumors and advanced HR+/HER2- breast cancers in combination with an approved endocrine therapy. Methods: Safety and clinical activity of CFI-402257 monotherapy will be evaluated in patients with advanced solid tumors (Part A) or in combination with fulvestrant in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer (Part B). Part A will confirm the RP2D using a 3+3 design with a starting dose of 126 mg daily. Part B evaluates CFI-402257 in combination with fulvestrant in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer following progression on prior CDK4/6i and endocrine therapy. Initially 6 patients will be treated with CFI-402257 and fulvestrant, and safety, tolerability, and PK evaluated, with further expansion to confirm the RP2D and characterize CFI-402257 activity. Efficacy endpoints include overall response rate and disease control rate. Safety endpoints include incidence of treatment emergent adverse events. Exploratory objectives include characterization of protein and molecular alterations relevant to the cell cycle and CFI-402257 response.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».