Abstract 47: Identifying genetic vulnerabilities of chromosome 4p large copy number variants in triple negative breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Triple Negative Breast Cancer (TNBC) is characterized by the absence of common oncogenic drivers, limiting its treatment options; however, it exhibits recurrent large chromosomal deletions. We previously showed that chromosome 4p (chr4p) loss is a frequently observed large copy number variant in TNBC and is associated with poor prognosis. We also showed that chr4p deletion is an early event in tumor evolution and confers on cells a proliferative advantage. Here, we set out to uncover the genetic vulnerabilities associated with chr4p deletion in TNBC to identify novel therapeutic avenues for TNBC and enhance our understanding of the genetic mechanisms that maintain chr4p deletion in the genome. Whole genome sequence analysis of our TNBC Primary Tumor(PT)/Patient-Derived Xenograft (PDX) panel identified samples with copy neutral and deletion status of chr4p. These deletion regions span a large fraction of the chr4p arm. RNAseq analysis revealed that chr4p deletion is functionally significant since gene expression of ~80% of genes was reduced upon chr4p deletion. Chr4p deletion was associated with global transcriptomic changes and differentially expressed genes were enriched for proliferation, DNA replication, cell migration, activation of the innate immune response and protein translation. PDX-derived cell models from these samples showed lentiviral infectivity based on a control lentivirus expressing GFP. Additionally, these PDX cell models were shown to be editable using CRISPR-Cas9 through the targeting of core essential genes. We will use a pooled CRISPR-Cas9 approach to systematically screen for genetic vulnerabilities in TNBC PDX-derived cell models harbouring chr4p copy neutral or deletion state. To further investigate the genetic mechanisms buffering chr4p loss, we have leveraged publicly-available CRISPR-Cas9 genome-wide genetic screen data from the Cancer DepMap to identify putative synthetic lethal (pSL) partners with chr4p deletion in TNBC. This was accomplished by developing regression models and integrating them with results from established methods such as drugZ and MAGeCK. We identified pSL partners for chr4p at gene, segmental and arm levels. pSLs were enriched for mitochondrial, protein translation and proliferation pathways. We will validate the top candidates from these analyses in our cohort of chr4p deletion and chr4p copy neutral TNBC PDX-derived cell models and integrate them with the pooled CRISPR screens. Together, this work aims to reveal potential TNBC-specific therapeutic avenues for precision oncology. Citation Format: Michael Schwartz, Rohan Dandage, Lynn Karam, Alain Pacis, Hellen Kuasne, Anne-Marie Fortier, Sidong Huang, Guillaume Bourque, Traver Hart, Elena Kuzmin, Morag Park. Identifying genetic vulnerabilities of chromosome 4p large copy number variants in triple negative breast cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 47.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».