Abstract 2996: Pre-activation of autophagy impacts PARP inhibitor sensitivity of prostate cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: Advanced prostate cancer (APC) is one of the most common causes of cancer-related mortality in males largely related to the development of resistance to hormonal and chemotherapeutic based regimens. Recently, the PARP inhibitor (PARPi) olaparib was shown to improve progression-free and overall survival in patients with APC although resistance remains a barrier to cure. Therapeutic resistance in cancers can be mediated by autophagy, a cellular recycling process. Here we addressed the role of autophagy in the development of olaparib resistance in APC. Methods: Autophagy levels and olaparib sensitivity were evaluated in prostate cancer (PC) cell lines (LNCaP, C4-2B and PC-3) by western blots and clonogenic assays, respectively. We introduced a double-tagged (mCherry-GFP) LC3 protein in cells to monitor autophagic flux by confocal microscopy and evaluated the temporal importance of autophagy activation by rapamycin on olaparib sensitivity. We measured cell proliferation (Incucyte), cell cycle (flow cytometry) and DNA repair (microscopy). Finally, we confirmed the role of autophagy in olaparib sensitivity using CRISPR/Cas9 Atg16L1 knockout cell lines. Results: We found a correlation between the basal level of autophagy and olaparib sensitivity in PC cell lines. PC-3 cells were olaparib resistant and had a higher basal level of autophagy compared to LNCaP and C4-2B cells, which were PARPi sensitive. When autophagy was pre-activated before olaparib treatment, PC cell lines became more resistant by increasing homologous recombination activity. This autophagy-mediated resistance was partially regulated by a balance between SQSTM1 and FLNA protein levels in the nucleus. Inhibition of autophagy or post-activated autophagy prevented development of PARPi resistance. Conclusion: The autophagic flux is associated with PARPi resistance in PC cell lines by regulating DNA repair. Inhibiting autophagy may lead to new strategies to increase PARPi efficacy. Understanding the role of autophagy in PC progression may lead to strategies that prevent the development of PARPi resistance. Citation Format: Maxime Cahuzac, Benjamin Péant, Hubert Fleury, Anne-Marie Mes-Masson, Fred Saad. Pre-activation of autophagy impacts PARP inhibitor sensitivity of prostate cancer cells [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 2996.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».