Abstract 1794: The combination of Talazoparib with anti-her2 drugs shows efficacy in drug resistant Her2+ and low Her2 PDX models
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Her2+ breast cancer accounts for 15% of breast cancer cases and is primarily treated with a combination of Her2-targeted agents and chemotherapy. While use of targeted agents has substantially improved survival of these patients, clinical drug resistance is prevalent. DNA repair defects are a feature of cancer that has been exploited by targeted agents such as inhibitors of poly-ADP ribose polymerase (PARP). PARP inhibitors have been shown to be effective in patients with germline mutations in other DNA repair factors such as BRCA1/2. There is limited data for the use of PARP inhibitors in HER2+ breast cancers, and in tumors without BRCA1/2 mutations. Using a collection of HER2+ and HER2-low expressing breast cancer patient-derived xenografts (PDXs) that have differential responses to the Her2-targeted agents Trastuzumab, Pertuzumab, and T-DM1, we tested the combination of these agents with Talazoparib (Talzenna™), a clinically approved Parp inhibitor. Methods: Orthotopically engrafted PDX mouse models resistant to either Trastuzumab or T-DM1 were randomized into treatment arms including Trastuzumab or T-DM1 in combination with Talazoparib, and the single agents alone. Mice are monitored for body weight and change in tumour volume every 2-3 days, then sacrificed at endpoint for survival analysis. We have also generated PDX-derived cells (PDCs) from one model with which to validate in vivo results and perform mechanistic studies. All models are being characterized for copy number changes, somatic mutations, and protein expression by immunohistochemistry. Results: The combination of Talazoparib and either Trastuzumab or T-DM1 was effective in 3 PDX models, including a Trastuzumab-resistant HER2+ PDX, a T-DM1-resistant HER2+ PDX and a T-DM1-resistant HER2-low expressing PDX. The combinations resulted in significant delays in tumour growth (p<0.05), including a transient tumour regression with the combination T-DM1+Talazoparib in 1 PDX. Median overall survival time was improved with the combination of Trastuzumab +Talazoparib (p<0.05), while the combinations of T-DM1+Talazoparib increased survival time although not significantly. Notably all models have maintained Her2 expression through treatment. Conclusion: Our results suggest that combining HER-targeted agents with Talazoparib may benefit patients with advanced HER2-therapy resistant HER2+ and low HER2+ breast cancers. Exploratory biomarker analysis and mechanistic studies using PDCs are currently underway in our laboratory. Citation Format: Kathryn Bozek, Marguerite Buchanan, Cathy Lan, Josiane Lafleur, Cedric Darini, Urszula Krzemien, Adriana Aguilar-Mahecha, Mark Basik. The combination of Talazoparib with anti-her2 drugs shows efficacy in drug resistant Her2+ and low Her2 PDX models [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 1794.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».