Reduced microglia activation following metformin administration or microglia ablation is sufficient to prevent functional deficits in a mouse model of neonatal stroke
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Neonatal stroke is a devastating insult that can lead to life-long impairments. In response to hypoxic-ischaemic injury, there is loss of neurons and glia as well as a neuroinflammatory response mediated by resident immune cells, including microglia and astrocytes, which can exacerbate damage. Administration of the antidiabetic drug metformin has been shown to improve functional outcomes in preclinical models of brain injury and the cellular basis for metformin-mediated recovery is unknown. Given metformin's demonstrated anti-inflammatory properties, we investigated its role in regulating the microglia activation and used a microglia ablation strategy to investigate the microglia-mediated outcomes in a mouse model of neonatal stroke. METHODS: Hypoxia-ischaemia (H-I) was performed on post-natal day 8. Metformin was administered for one week, starting one day after injury. Immunohistochemistry was used to examine the spatiotemporal response of microglia and astrocytes after hypoxia-ischaemia, with or without metformin treatment. To evaluate the effects of microglia depletion after hypoxia-ischaemia, we delivered Plexxikon 5622 for 1 or 2 weeks post-injury. The regional pattern of microglia and astrocyte depletion was assessed through immunohistochemistry. Motor behaviour was assessed with the righting reflex, hindlimb suspension, grip strength and cylinder tests. RESULTS: Herein, we revealed a spatiotemporally regulated response of microglia and astrocytes after hypoxia-ischaemia. Metformin treatment after hypoxia-ischaemia had no effect on microglia number and proliferation, but significantly reduced microglia activation in all regions examined, concomitant with improved behavioural outcomes in injured mice. Plexxikon 5622 treatment successfully ablated microglia, resulting in a > 90% depletion in microglia in the neonatal brain. Microglia rapidly repopulated upon treatment cessation of Plexxikon. Most interesting, microglia ablation was sufficient to reduce functional deficits after hypoxia-ischaemia, mimicking the effects of 1 week of metformin treatment post-injury. CONCLUSION: These results highlight the importance of regulating the neuroinflammatory response after neonatal stroke to promote recovery.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».