Increase in serum choline levels predicts for improved progression-free survival (PFS) in patients with advanced cancers receiving pembrolizumab
Notice bibliographique
Résumé
Background Recent studies have demonstrated that T cells can induce vasodilation in a choline-acetyltransferase dependent manner, leading to an increase in T cell migration to infected tissues in response to viral infection, but its role in cancer is unclear. Choline acetyltransferase catalyzes the production of acetylcholine from choline and acetyl-CoA, however, acetylcholine is challenging to quantify due to its extremely short half-life while choline is stable. This study aims to correlate serum choline levels in patients with advanced solid tumors receiving pembrolizumab with treatment outcomes. Methods Blood samples were collected at baseline and at week 7 (pre-cycle 3) in patients treated with pembrolizumab in the INvestigator-initiated Phase 2 Study of Pembrolizumab Immunological Response Evaluation phase II trial ( NCT02644369 ). Samples were analyzed for choline and circulating tumor DNA (ctDNA). Multivariable Cox models were used to assess the association between choline and overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) when including ΔctDNAC3 (the change in ctDNA from baseline to cycle 3), cohort, PD-L1 expression and tumor mutation burden (TMB). An independent validation cohort from the LIBERATE study ( NCT03702309 ) included patients on early phase trials treated with a PD-1 inhibitor. Results A total of 106 pts were included in the analysis. With a median follow-up of 12.6 months, median PFS and OS were 1.9 and 13.7 months, respectively. An increase in serum choline level at week 7 compared with baseline (ΔcholineC3) in 81 pts was significantly associated with a better PFS (aHR 0.48, 95% CI 0.28 to 0.83, p=0.009), and a trend toward a better OS (aHR 0.64, 95% CI 0.37 to 1.12, p=0.119). A combination of ΔctDNAC3 and ΔcholineC3 was prognostic for both OS and PFS. Multivariable analyses show ΔcholineC3 was a prognostic factor for PFS independent of ΔctDNAC3, cohort, PD-L1 and TMB. In the independent validation cohort (n=51), an increase in serum choline at cycle 2 was associated with a trend to improved PFS. Conclusions This is the first exploratory report of serum choline levels in pan-cancer patients receiving pembrolizumab. The association between improved PFS and ΔcholineC3 suggests a possible role for the cholinergic system in the regulation of antitumor immunity. Further pre-clinical and clinical studies are required to validate this finding. Trial registration number NCT03702309 .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».