Abstract LB188: Identification of intrinsic molecular vulnerabilities in inherited and treatment-related hypermutant patient-derived glioma cell line models
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Hypermutant gliomas in children are caused by inherited or therapy related replication repair deficiency (RRD), the latter typically following treatment with the alkylating agent temozolomide (TMZ). Recently, immune checkpoint inhibitors (ICIs) revealed clinical responses and prolonged survival in 30% of pediatric-inherited hypermutant gliomas but none of the treatment-related adult hypermutant gliomas. We hypothesized that high-throughput screening of hypermutant and RRD patient derived glioma cell lines from both glioma types (PDGCL) would reveal specific molecular vulnerabilities immediately translatable as targeted therapies to be used in combination with ICIs. Methods: We screened two pediatric hypermutant and RRD PDGCLs (1806, 1260); one pediatric non-hypermutant non-RRD PDGCL (477); an adult non-hypermutant non-RRD PDGCL (189EW); matched recurrent post-TMZ treatment hypermutant RRD PDGCL (248z, 248xy) from patient 189 against a library of 3336 bioactive compounds, including 1500 FDA approved drugs supplemented with 16 additional compounds (BET, PLK1, EZH2, PARP1 inhibitors) at 100nM.Each plate screened contained negative (0.2% DMSO) and positive controls (50nM bortezomib). Cell viability was calculated at 96hr by ATP measurement. Raw values from negative and positive control wells were aggregated and used to calculate Z’-factors for each assay plate, as a measure of assay performance and data quality, with a Z’-factor >0.5 representing high quality data. Only drugs scoring Normalized Percentage of Inhibition (NPI) >50% and z-score>3 were considered potential hits for follow-up evaluation, focusing on those enriched in the pediatric and adult hypermutant PDGCLs. Results: We identified 45 drugs active in all three of the pediatric PDGCLs and 23 common hits in the adult cell lines. Broad target classes were identified such as microtubule associated inhibitors, heat shock protein inhibitors for PDGCLs and proteasome inhibitors for adult cell lines. Unique targets were also identified. Importantly, the inherited and treatment related mismatch repair deficient glioma cells (MMR1260,248z, 248xy) and the hypermutant pediatric cell line (1806) exhibited significant response to PI3K/mTOR inhibitors. Ultrahypermutant RRD cell line and the treatment-related hypermutant cell lines (1806 248z 248xy ) displayed sensitivity to topoisomerase I inhibitors. Preliminary in vitro data confirm sensitivity to topotecan of hypermutant pediatric and adult cell lines. Conclusion: We have identified both mechanism specific and common intrinsic vulnerabilities in hypermutant PDGCLs that can be tested as adjuvant therapies for ICI. Functional validation of the lead candidates is ongoing and will be reported. Citation Format: Laura Scolaro, Nuno Miguel Nunes, Michelle Kushida, David C. Schultz, Sara Cherry, Kanupriya Whig, Peter Dirks, Uri Tabori, John M. Maris. Identification of intrinsic molecular vulnerabilities in inherited and treatment-related hypermutant patient-derived glioma cell line models [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr LB188.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».