Abstract 5731: Structure-based development of a novel MYC inhibitor for neuroendocrine prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: MYC oncoproteins are important drivers of human cancers. More specifically, NMYC is amplified and overexpressed in neuroendocrine prostate cancer (NEPC). NMYC elicits its oncogenic effects by forming a heterodimer with MAX. This complex binds to regulating elements and activates the transcription of MYC target genes that play roles in tumor growth and progression. It is well known that members of the MYC family of proteins make compelling targets for cancer treatments. However, to this date, no tangible drug candidates have been developed into the clinics for MYC. In previous studies utilizing a rational computer-aided drug discovery (CADD) approach, we identified VPC-70551 as our most active hit. Subsequent optimization with the VPC-70551 scaffold has led to the identification of a new series of compounds. Using in silico drug screening followed by functional validation, we identified a small molecule inhibitor, VPC-70619, that exhibits higher microsomal stability and is better absorbed and tolerated orally than most MYC inhibitors described in the literature. Method: We used a transcriptional reporter assay to determine the effect of VPC-70619 on MYC-mediated transcription. To validate on-target effect, we evaluated the effect of VPC-70619 treatment on MYC-positive (LASCPC-01, NCIH660, LNCaP N-MYC, 22Rv1 N-MYC) and MYC-negative (HO15.19) cancer cells. We also evaluated the effect of VPC-70619 on MYC/MAX interaction by PLA and on DNA binding by BLI. The direct binding between recombinant MYC/MAX protein complex and VPC-70619 was evaluated by MST. Results: VPC-70619 inhibited MYC transcriptional activity in dose dependent manner and the proliferation of MYC-positive cell lines. VPC-70619 did not interfere with MYC/MAX interaction however it blocked the complex interaction with DNA. We confirmed the direct binding of VPC-70619 to the purified MYC/MAX complex by using MST. Conclusion: This project presents the identification of a new MYC inhibitor that blocks the transcriptional activity of this oncogene and elucidates the molecular mechanism of action of this inhibitor. Our findings help prelude the development and discovery of more effective treatments for NEPC patients. Citation Format: Jane Foo, Anh-Tien Ton, Kriti Singh, Fuqiang Ban, Helene Morin, Joseph Lee, Eric LeBlanc, Nada Lallous, Artem Cherkasov. Structure-based development of a novel MYC inhibitor for neuroendocrine prostate cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 5731.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».