Abstract 117: Therapeutic targeting of hypoxia tolerance and oxygen consumption in pancreatic cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Hypoxia is present in most solid tumours and has been clinically correlated with poor prognosis, aggressive disease, and resistance to therapy in multiple cancer including pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). It has been shown PDAC hypoxia levels are highly heterogeneous and that patient-derived-xenografts (PDXs) of PDAC have similar histological phenotypes including hypoxia to their matching primary tumours. This suggests a strong genetic determinant may underlie variations in tumour hypoxia and it is not simply the result of random events of angiogenesis. We hypothesize the steady state levels of hypoxia across patient tumours is also influenced by tumour specific differences in oxygen metabolism and tolerance to hypoxia. Genetic driven changes in cellular metabolism influence the demand for oxygen, which defines the levels and steepness of hypoxia gradients around perfused vessels. Tolerance to hypoxia determines the time cells can survive in oxygen depleted microenvironments. Adaptive hypoxia stress responses such as the activation of HIF, UPR, and autophagy pathways can affect both these factors. To investigate relationship of the two factors to hypoxia, we established a matched panel of primary PDAC, PDX, and patient-derived-organoid (PDO) models covering the clinical spectrum of hypoxia. We characterized oxygen consumption and glycolytic rates of PDOs using Seahorse XF96. Hypoxia tolerance was measured by assessing PDO regrowth characteristics under defined levels of oxygenation. We then analyzed hypoxia gradients in matching PDXs by measuring the staining of the hypoxia marker, pimonidazole, as a function of distance to the nearest perfused blood vessels with an immunofluorescence image analysis pipeline. These data allow for characterizing the degree which tumour perfusion, oxygen consumption, and hypoxia tolerance correlates with and drives hypoxia levels. As a proof of concept in targeting the two proposed factors, we investigated in PDOs the effect of inhibiting ULK1, a kinase critical to autophagy initiation downstream of the PERK/UPR pathway. The upregulation of ULK1 under hypoxia promotes survival through mitophagy and ER-phagy. This reduces cellular stress and severity of hypoxia by lowering oxygen consumption and ROS levels. Inhibition of ULK1 sensitized our panel of PDOs to severe hypoxia but at varying degrees. This is correlated with differences in their functional characteristics and genomic features. Understanding the impact of oxygen consumption and hypoxia tolerance on the individual tumour hypoxia levels sets the stage for identifying genetic drivers of tumour hypoxia and development of hypoxia-targeted therapies. Citation Format: Ji Zhang, Dan Cojocari, Pedro Boasquevisque, Mark Zaidi, Trevor McKee, Nikolina Radulovich, Ming-Sound Tsao, David Hedley, Marianne Koritzinsky, Bradley Wouters. Therapeutic targeting of hypoxia tolerance and oxygen consumption in pancreatic cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 117.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».