Abstract 3364: Diagnosing Li-Fraumeni syndrome from the somatic genome
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Li-Fraumeni syndrome (LFS) is a hereditary cancer predisposition syndrome caused by germline mutations in the tumor suppressor gene TP53. LFS is estimated to occur in 1:1000 - 1:5000 people and is associated with a 80% lifetime cancer risk. This syndrome is diagnosed using familial cancer history and germline TP53 sequencing; however, clinical heterogeneity and variants of unknown significance limit diagnostic precision. Accurate diagnosis is imperative to implement surveillance for secondary malignancies and familial genetic testing. Methods: We hypothesized that LFS cancers evolve uniquely from sporadic cancers, implying that the somatic genomes of LFS patients exhibit distinct characteristics that can infer the predisposition syndrome. To investigate this, we interrogated mutational signatures, TP53 copy number, TP53 loss of heterozygosity, ploidy, and the incidence of chromothripsis in tumor compared to normal samples (blood or fibroblast) of individuals with germline TP53 mutations (n=27), somatic TP53 mutations (n=17) and WT for TP53 (n=158). We created a random forest model with 10-fold cross validation to determine if somatic features could diagnose LFS. Results: No signatures were significantly associated with LFS (Wilcoxon rank-sum test, Benjamin-Hochberg FDR correction). As previously reported in the literature, LFS compared to non-LFS cancers in our cohort were more likely to: be hyperdiploid (odds ratio (OR) = 11.83, FDR < 0.0001, Fisher exact test), have undergone TP53 loss of heterozygosity (OR = 23.15, FDR < 0.0001, Fisher exact test) and experience chromothripsis (OR = 7.76, FDR < 0.001, Fisher exact test). The area under the receiver operating curve (AUROC) for our random forest model with 10-fold cross validation was 0.90, the area under the precision recall curve (AUPRC) was 0.59, the positive predictive value (PPV) was 0.70, the negative predictive value (NPV) was 0.93 and the F1-score was 0.52. This implies that the somatic genomic features are reliable indicators of this germline syndrome. We have obtained access to a future 50 LFS samples from the Pediatric Cancer Genome Project dataset, which we hope will improve our model’s performance. Conclusion: We have developed a machine learning tool that uses somatic features to identify LFS, a germline cancer predisposition syndrome. As the importance of precision oncology becomes apparent, a tool to identify LFS patients from the somatic genome will facilitate early diagnosis. This will allow individuals to enter a surveillance program for early detection of secondary tumors, leading to improved outcomes. Citation Format: Brianne Laverty, Vallijah Subasri, Nicholas Light, David Malkin. Diagnosing Li-Fraumeni syndrome from the somatic genome [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 3364.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».