Abstract 844: Germline <i>TP53</i> missense mutations at codon338 confer adult-onset cancer risk through weakened p53 protein oligomeric stability that impairs its tumor suppressive mechanisms
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pathogenic TP53 germline variants predispose carriers to a high lifelong cancer risk in Li-Fraumeni syndrome (LFS). LFS presents as a broad phenotypic spectrum with highly variable age-of-onset and tumor types. The mechanisms leading to these phenotypic differences remain largely unknown, and many less frequent variants are not clinically defined as pathogenic or benign. Two missense mutations in the tetramerization domain of the p53 protein, F338S and F338C, have recently been of clinical interest; however, they are currently classified as variants of uncertain significance. Normally, p53 assembles as a tetrameric complex to bind DNA and transcriptionally regulate the expression of target genes involved in the cellular response to stress, acting as a crucial barrier to malignant transformation. Alterations to p53 structure can therefore lead to malfunction and ultimately tumor formation. Our structural analysis of the tetramerization domain demonstrates that F338S and F338C have significantly lower thermal stability compared to the wildtype protein. Furthermore, our functional assessments of apoptosis and the suppression of colony formation indicate that both variants operate with reduced tumor suppressor activity, although they maintain near wildtype functionality. We anticipate that our results will help to better understand why these mutations cause a history of predominantly adult-onset cancers in the affected families and could justify refining surveillance measures for these individuals. Citation Format: Nicholas W. Fischer, Jaime Turk, Noel Ong, Shili Duan, Lilia Kaustov, Christian Kratz, Kristian Pajtler, Raymond Kim, Cheryl Arrowsmith, David Malkin. Germline TP53 missense mutations at codon338 confer adult-onset cancer risk through weakened p53 protein oligomeric stability that impairs its tumor suppressive mechanisms [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 844.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,022 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».