Inhibition of the TPL2-MKK1/2-ERK1/2 pathway has cytostatic effect on B-Cell Lymphoma
Notice bibliographique
Résumé
1) Abstract Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) are the most common form of non-Hodgkin lymphoma. Their molecular origin is heterogeneous and therefore treatments aimed at DLBCL must be adapted in function of the underlying molecular mechanisms driving cellular transformation. Constitutive activation of the protein kinases ERK1/2 is a hallmark of many B-cell malignancies. ERK1/2 activation which can occur downstream of the classical MAPK cascade via RAF or, in response to TLR stimulation, via the Tumor Promoting Locus 2 (TPL2) protein kinase. This pathway also relays signals from the MYD88 oncogenic mutant L265P, frequently found in hematologic malignancies. We report here that TPL2 participate to ERK1/2 activation downstream of BCR in a DLBCL cell line (OCI-Ly2). Moreover, we showed that a ERK2[Y316F] mutant increased c-Myc -luciferase reporter expression. We then investigated the impact of ERK1/2 inhibition on the proliferation of OCI-Ly2 cells. We found that blocking ERK1/2 MAPK signaling cascade using either MKK1/2 inhibitors (PD184352 and MEK162) or TPL2 inhibitor (Compound 1) was mainly cytostatic. Finally, we showed that while TPL2-MKK1/2 inhibition leads to cytostatic effect, Compound 1 has cytocidal effect at high concentrations, that is mediated via additional targets. Taken together, this study demonstrates the involvement of TPL2 in oncogenic signaling of DLBCL and supports the idea that combination therapy targeting multiple molecular pathways linked to cellular transformation is a superior avenue for future therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».