<i>HDAC9</i>structural variants disrupting<i>TWIST1</i>transcriptional regulation lead to craniofacial and limb malformations
Notice bibliographique
Résumé
Structural variants (SVs) can affect protein-coding sequences as well as gene regulatory elements. However, SVs disrupting protein-coding sequences that also function ascis-regulatory elements remain largely uncharacterized. Here, we show that craniosynostosis patients with SVs containing the histone deacetylase 9(HDAC9) protein-coding sequence are associated with disruption ofTWIST1regulatory elements that reside within theHDAC9sequence. Based on SVs within theHDAC9‐TWIST1locus, we defined the 3′-HDAC9sequence as a criticalTWIST1regulatory region, encompassing craniofacialTWIST1enhancers and CTCF sites. Deletions of eitherTwist1enhancers (eTw5-7Δ/Δ) or CTCF site (CTCF-5Δ/Δ) within theHdac9protein-coding sequence led to decreasedTwist1expression and altered anterior/posterior limb expression patterns of SHH pathway genes. This decreasedTwist1expression results in a smaller sized and asymmetric skull and polydactyly that resemblesTwist1+/−mouse phenotype. Chromatin conformation analysis revealed that theTwist1promoter interacts withHdac9sequences that encompassTwist1enhancers and a CTCF site, and that interactions depended on the presence of both regulatory regions. Finally, a large inversion of the entireHdac9sequence (Hdac9INV/+) in mice that does not disruptHdac9expression but repositionsTwist1regulatory elements showed decreasedTwist1expression and led to a craniosynostosis-like phenotype and polydactyly. Thus, our study elucidates essential components ofTWIST1transcriptional machinery that reside within theHDAC9sequence. It suggests that SVs encompassing protein-coding sequences could lead to a phenotype that is not attributed to its protein function but rather to a disruption of the transcriptional regulation of a nearby gene.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».