A quinolin-8-ol sub-millimolar inhibitor of UGGT, the ER glycoprotein folding quality control checkpoint
Notice bibliographique
Résumé
The Endoplasmic Reticulum (ER) glycoprotein folding Quality Control (ERQC) machinery aids folding of glycoproteins in the ER. Misfolded glycoprotein recognition and ER-retention is mediated by the ERQC checkpoint enzyme, the 170 kDa UDP-Glucose glycoprotein glucosyltransferase (UGGT). UGGT modulation is a promising strategy for broad-spectrum antivirals, rescue-of-secretion therapy in rare disease caused by responsive mutations in glycoprotein genes, and many cancers, but to date no selective UGGT inhibitors are known. Towards the generation of selective UGGT inhibitors, we determined the crystal structures of the catalytic domain of Chaetomium thermophilum UGGT ( Ct UGGT GT24 ), alone and in complex with the inhibitor UDP-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose (U2F). Using the Ct UGGT GT24 crystals, we carried out a fragment-based lead discovery screen via X-ray crystallography and discovered that the small molecule 5-[(morpholin-4-yl)methyl]quinolin-8-ol (5M-8OH-Q) binds a Ct UGGT GT24 ‘WY’ conserved surface motif that is not present in other GT24 family glycosyltransferases. The 5M-8OH-Q molecule has a 613 µ M binding affinity for human UGGT1 in vitro as measured by saturation transfer difference NMR spectroscopy. The 5M-8OH-Q molecule inhibits both human UGGT1and UGGT2 activity at concentrations higher than 750 µ M in modified HEK293-6E cells. The compound is toxic in cellula and in planta at concentrations higher than 1 mM. A few off-target effects are also observed upon 5M-8OH-Q treatment. Based on an in silico model of the interaction between UGGT and its substrate N -glycan, the 5M-8OH-Q molecule likely works as a competitive inhibitor, binding to the site of recognition of the first GlcNAc residue of the substrate N -glycan. Significance Statement When a candidate drug target is the product of a housekeeping gene - i.e. it is important for the normal functioning of the healthy cell – availability of inhibitors for tests and assays is of paramount importance. One such housekeeping protein is UGGT, the enzyme that makes sure that only correctly folded glycoproteins can leave the endoplasmic reticulum for further trafficking through the secretory pathway. UGGT is a potential drug target against viruses, in certain instances of congenital rare disease, and against some cancers, but no UGGT inhibitors are known yet. We discovered and describe here a small molecule that binds human UGGT1 in vitro and inhibits both isoforms of human UGGT in cellula . The compound paves the way to testing of UGGT inhibition as a potential pharmacological strategy in a number of medical contexts.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».