α and β catalytic subunits of cAMP‐dependent protein kinase regulate formoterol‐induced inflammatory gene expression changes in human bronchial epithelial cells
Notice bibliographique
Résumé
Background and Purpose It has been proposed that genomic mechanisms contribute to adverse effects often experienced by asthmatic subjects who take regular, inhaled β2‐adrenoceptor agonists as a monotherapy. Moreover, data from preclinical models of asthma suggest that these gene expression changes are mediated by β‐arrestin‐2 rather than PKA. Herein, we tested this hypothesis by comparing the genomic effects of formoterol, a β2‐adrenoceptor agonist, with forskolin in human primary bronchial epithelial cells (HBEC). Experimental Approach Gene expression changes were determined by RNA‐sequencing. Gene silencing and genome editing were employed to explore the roles of β‐arrestin‐2 and PKA. Key Results The formoterol‐regulated transcriptome in HBEC treated concurrently with TNFα was defined by 1480 unique gene expression changes. TNFα‐induced transcripts modulated by formoterol were annotated with enriched gene ontology terms related to inflammation and proliferation, notably “GO:0070374~positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade,” which is an apparent β‐arrestin‐2 target. However, expression of the formoterol‐ and forskolin‐regulated transcriptomes were highly rank‐order correlated and the effects of formoterol on TNFα‐induced inflammatory genes were abolished by an inhibitor of PKA. Furthermore, formoterol‐induced gene expression changes in BEAS‐2B bronchial epithelial cell clones deficient in β‐arrestin‐2 were comparable with those expressed by their parental counterparts. Contrariwise, gene expression was partially inhibited in clones lacking the α‐catalytic subunit (Cα) of PKA and abolished following the additional knockdown of the β‐catalytic subunit (Cβ) paralogue. Conclusions The effects of formoterol on inflammatory gene expression in airway epithelia are mediated by PKA and involve the cooperation of PKA‐Cα and PKA‐Cβ.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».