RetroFun-RVS: a retrospective family-based framework for rare variant analysis incorporating functional annotations
Notice bibliographique
Résumé
Abstract A large proportion of genetic variations involved in complex diseases are rare and located within non-coding regions, making the interpretation of underlying biological mechanisms a daunting task. Although technical and methodological progresses have been made to annotate the genome, current disease - rare-variant association tests incorporating such annotations suffer from two major limitations. Firstly, they are generally restricted to case-control designs of unrelated individuals, which often require tens or hundreds of thousands of individuals to achieve sufficient power. Secondly, they were not evaluated with region-based annotations needed to interpret the causal regulatory mechanisms. In this work we propose RetroFun-RVS, a new retrospective family-based score test, incorporating functional annotations. One of the critical features of the proposed method is to aggregate genotypes while measuring rare variant sharing among affected family members to compute the test statistic. Through extensive simulations, we have demonstrated that RetroFun-RVS integrating networks based on 3D genome contacts as functional annotations reaches greater power over the region-wide test, other strategies to include sub-regions and competing methods. Also, the proposed framework shows robustness to non-informative annotations, keeping a stable power when causal variants are spread across regions. We provide recommendations when dealing with different types of annotations or family structures commonly encountered in practice. Application of RetroFun-RVS is illustrated on whole genome sequence in the Eastern Quebec Schizophrenia and Bipolar Disorder Kindred Study with networks constructed from 3D contacts and epigenetic data on neurons. In summary we argue that RetroFun-RVS, by allowing integration of functional annotations corresponding to regions or networks with transcriptional impacts, is a useful framework to highlight regulatory mechanisms involved in complex diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,007 | 0,021 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».