Gene expression profiling of Group 3 medulloblastomas defines a clinically tractable stratification based on KIRREL2 expression
Notice bibliographique
Résumé
Medulloblastomas (MB) molecularly designated as Group 3 (Grp 3) MB represent a more clinically aggressive tumor variant which, as a group, displays heterogeneous molecular characteristics and disease outcomes. Reliable risk stratification of Grp 3 MB would allow for appropriate assignment of patients to aggressive treatment protocols and, vice versa, for sparing adverse effects of high-dose radio-chemotherapy in patients with standard or low-risk tumors. Here we performed RNA-based analysis on an international cohort of 179 molecularly designated Grp 3 MB treated with HIT protocols. We analyzed the clinical significance of differentially expressed genes, thereby developing optimal prognostic subdivision of this MB molecular group. We compared the transcriptome profiles of two Grp 3 MB subsets with various outcomes (76 died within the first 60 months vs. 103 survived this period) and identified 224 differentially expressed genes (DEG) between these two clinical groups (Limma R algorithm, adjusted p-value < 0.05). We selected the top six DEG overexpressed in the unfavorable cohort for further survival analysis and found that expression of all six genes strongly correlated with poor outcomes. However, only high expression of KIRREL2 was identified as an independent molecular prognostic indicator of poor patients' survival. Based on clinical and molecular patterns, four risk categories were outlined for Grp 3 MB patients: i. low-risk: M0-1/MYC non-amplified/KIRREL2 low (n = 48; 5-year OS-95%); ii. standard-risk: M0-1/MYC non-amplified/KIRREL2 high or M2-3/MYC non-amplified/KIRREL2 low (n = 65; 5-year OS-70%); iii. high-risk: M2-3/MYC non-amplified/KIRREL2 high (n = 36; 5-year OS-30%); iv. very high risk-all MYC amplified tumors (n = 30; 5-year OS-0%). Cross-validated survival models incorporating KIRREL2 expression with clinical features allowed for the reclassification of up to 50% of Grp 3 MB patients into a more appropriate risk category. Finally, KIRREL2 immunopositivity was also identified as a predictive indicator of Grp 3 MB poor survival, thus suggesting its application as a possible prognostic marker in routine clinical settings. Our results indicate that integration of KIRREL2 expression in risk stratification models may improve Grp 3 MB outcome prediction. Therefore, simple gene and/or protein expression analyses for this molecular marker could be easily adopted for Grp 3 MB prognostication and may help in assigning patients to optimal therapeutic approaches in prospective clinical trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».