Dual Antigen T Cell Engagers Targeting CA9 as an Effective Immunotherapeutic Modality for Targeting CA9 in Solid Tumors
Notice bibliographique
Résumé
Glioblastomas (GBM), the most common malignant primary adult brain tumors, are uniformly lethal and are in need of improved therapeutic modalities. GBM contain extensive regions of hypoxia and are enriched in therapy resistant brain tumor-initiating cells (BTICs). Carbonic anhydrase 9 (CA9) is a hypoxia-induced cell surface enzyme that plays an important role in maintenance of stem cell survival and therapeutic resistance. Here we demonstrate that CA9 is highly expressed in patient-derived BTICs. CA9+ GBM BTICs showed increased self-renewal and proliferative capacity. To target CA9, we developed dual antigen T cell engagers (DATEs) that were exquisitely specific for CA9-positive patient-derived clear cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC) and GBM cells. Combined treatment of either ccRCC or GBM cells with the CA9 DATE and T cells resulted in T cell activation, increased release of pro-inflammatory cytokines and enhanced cytotoxicity in a CA9-dependent manner. Treatment of ccRCC and GBM patient-derived xenografts markedly reduced tumor burden and extended survival. These data suggest that the CA9 DATE could provide a novel therapeutic strategy for patients with solid tumors expressing CA9 to overcome treatment resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».