Enhanced Delivery of Ligand-Conjugated Antisense Oligonucleotides (C16-HA-ASO) Targeting Dystrophia Myotonica Protein Kinase Transcripts for the Treatment of Myotonic Dystrophy Type 1
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Notice bibliographique
Résumé
Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a neuromuscular disorder that affects many organs. It is caused by the expansion of a cytosine–thymine–guanine triplet repeat in the 3′ untranslated region of the human dystrophia myotonica protein kinase (h DMPK ) gene, which results in a toxic gain of function of mutant h DMPK RNA transcripts. Antisense oligonucleotides (ASOs) have emerged in recent years as a potential gene therapy to treat DM1. However, the clinical efficacy of the systemic administration of ASOs is limited by a combination of insufficient potency and poor tissue distribution. In the present study, we assessed the potential of a new ligand-conjugated ASO (IONIS-877864; C16-HA-ASO) to target mutant h DMPK mRNA transcripts in the DMSXL mouse model of DM1 carrying over 1000 CTG pathogenic repeats. DMSXL mice were treated subcutaneously for 9 weeks with either IONIS-877864 (12.5 or 25 mg/kg) or IONIS-486178 (12.5 or 25 mg/kg), an unconjugated ASO with the same sequence. At 25 mg/kg, IONIS-877864 significantly enhanced ASO delivery into the striated muscles of DMSXL mice following systemic administration compared with the unconjugated control. IONIS-877864 was also more efficacious than IONIS-486178, reducing mutant h DMPK transcripts by up to 92% in the skeletal muscles and 78% in the hearts of DMSXL mice. The decrease in mutant h DMPK transcripts in skeletal muscles caused by IONIS-877864 was associated with a significant improvement in muscle strength. IONIS-877864 was nontoxic in the DMSXL mouse model. The present study showed that the C16-HA-conjugated ASO is a powerful tool for the development of gene therapy for DM1.
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Prédiction distillée sur la base complète
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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