Abstract 13184: ATP Citrate Lyase a New Therapeutic Target for Vascular Remodeling Diseases
Notice bibliographique
Résumé
Vascular remodeling diseases (VRD) like coronary artery diseases or in-stent restenosis are characterized by proliferative and apoptosis-resistant vascular smooth muscle cells (VSMCs). As in cancer, proliferative VSMCs have increased Warburg effect leading to an impairment in the acetyl-coA homeostasis resulting in a profound epigenetic reprogramming sustaining their survival overtime. ATP citrate lyase (ACLY) is a key enzyme of the acetyl-coA and cholesterol metabolism involved in cell survival and resistance to apoptosis, in part by promoting the Warburg effect and histone acetylation. Surprisingly, its role in VRD remains unknown. We hypothesized that ACLY inhibition reverses VRD. Using immunofluorescence and western blot, we showed a significant (p<0.05) upregulation of ACLY in remodeled distal coronary arteries (n=5), stenosed saphenous vein (n=3) and remodeled radial arteries (n=5) isolated from patients with VRD compared to non VRD donors. In vitro , we found that PDGF/FGF2-stimulated human rings of mammary arteries, saphenous veins or cultured VSMCs isolated from coronary arteries exhibit increased expression as well as AKT-dependent activation and nuclear accumulation of ACLY (p<0.05). These effects were associated with a profound increase in cell proliferation (Ki67) and repression of apoptosis (Annexin V). Consistently, acetylation-dependent upregulation of the pro-proliferative markers PCNA, MCM2 and PLK1 (p<0.05) and the cell survival marker SURVIVIN was observed (p<0.05)). All these effects were dose-dependently inhibited by pharmacological inhibition of ACLY using BMS303141. Using a standard in vivo rat carotid injury model, we showed that the clinically available ACLY inhibitor ETC-1002 (n=10) prevents carotid remodeling 14 days post-injury compared to vehicle treated rats (n=10) (p<0.05). We demonstrated that ACLY upregulation in VRD is associated with vascular remodeling through increased smooth muscle cell proliferation and resistance to apoptosis. In vivo , ETC-1002 prevents remodeling in a rat carotid injury model. In vivo experiments using Acly smooth muscle cell-specific knockout mice are currently performed to further characterize the therapeutic potential of ACLY inhibition in VRD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,015 | 0,005 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».