Abstract P110: Molecular Modeling Of Apolipoprotein(a): Insight Into The Orientation Of Key Functional Domains Mediating Lipoprotein(a) Assembly And Ligand Binding
Notice bibliographique
Résumé
The apo(a) component of Lp(a) plays a major role in mediating the pathological effects of Lp(a) in vascular disease. Apo(a) is composed of repeating kringle (K) domains, of which 10 types are unique (KIV1; KIV3-KIV10; KV) and one (KIV2) is present in variable numbers. KIV7 and KIV8 contain weak lysine binding sites (LBS) that play a role in Lp(a) assembly and KIV10 contains a strong LBS important for binding of Lp(a) to biological substrates and the attachment of pro-inflammatory oxidized phospholipids. Following the kringle domains is an inactive protease domain. While the structures of individual kringles have been solved, no structural information exists on intact apo(a). We therefore performed in silico molecular modeling of apo(a) KIV7-protease. This region contains the key functional domains of apo(a) and has a similar topology to plasminogen. The structures of human, rhesus monkey (lacking the KIV10 strong LBS) and baboon (lacking KV) apo(a) were modeled with Swiss-Model using the crystal structure of the closed conformation of full-length plasminogen (pdb: 4A5T) as the template, followed by energy minimization using Rosetta Relax. The lowest energy human apo(a) model represented a compact, plasminogen-like, tertiary structure that promoted high solvent exposure of the KIV7 LBS and the KIV9 unpaired cysteine, moderate exposure of the KIV10 LBS, and low exposure of the KIV8 LBS. Interestingly, there was substantial variability in the energy minimized models; of the 10 lowest energy models from Rosetta Relax, two showed notable translation of the protease domain resulting in increased solvent exposure of KIV8 at the expense of KIV10. The rhesus and baboon models were highly similar to human but showed much less variability in energy minimized models. Our findings show that not all key sites in apo(a) are highly solvent exposed, but the flexibility of human apo(a) structure suggests the possibility of conformational changes that could alter their accessibility.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».