Abstract P104: The Transcription Factor Erg Governs Chromatin Accessibility And Gene Expression Programs Underlying Vascular Dysfunction In Aortic Endothelial Cells
Notice bibliographique
Résumé
Aims: The transcription factor ERG has emerged as an important regulator of vascular function through its ability to repress inflammation in endothelial cells (ECs) and ERG dysregulation is associated with chronic inflammation in atherosclerosis and aortic aneurysms. To characterize the cellular mechanisms that underlie this regulation, we deleted ERG in human aortic ECs and assessed genome-wide chromatin accessibility and gene expression to identify dysregulated pathways. Furthermore, we have begun to investigate ERG expression in mouse atherosclerotic plaque. Methods: CRISPR/Cas9 was used to delete ERG exon 6 in immortalized human aortic ECs. Wildtype or Δ ERG ECs were profiled with ATAC-seq and RNA-seq (n=2-4). GREAT and clusterProfiler were used to identify enriched pathways (log 2 FC>|1|; FDR<0.05). Regulatory regions were defined as 5kb upstream and 1kb downstream of transcription start sites with ≤1Mb nearest gene extension. To determine if ERG expression is altered during atherosclerosis, 8-week-old Ldlr −/− mice were fed a 12-week high-cholesterol diet (1.25%) before sacrifice. Ascending aortic sections were stained with anti-CD68 and anti-ERG (n=2). Images were obtained using a Leica SP8 confocal microscope. Results: Pathway analysis of >21,000 differentially accessible chromatin regions identified 67 enriched processes in Δ ERG ECs. Of these, the top 20% included disrupted wound healing, abnormal aorta morphology, and aneurysm, which were driven by association with proatherogenic and proaneurysmal genes including PDGFRB and TGFBR1 . Gene expression analysis revealed that loss of ERG contributes to endothelial to mesenchymal transition (increased KLF4 and SNAI2 ), inflammation (increased IL18 ), and dysregulated extracellular matrix and cell adhesion (increased FBLN2 and VCAN ). In the mouse aorta, preliminary data suggest that ERG expression may be elevated in EC nuclei overlying plaque compared to non-atherosclerotic regions. Conclusions: The loss of ERG has a broad impact on chromatin accessibility and gene expression in aortic ECs, with enrichment of vascular dysfunction pathways. Further investigation will establish how altered ERG expression contributes to in vivo models of atherosclerosis and aortic aneurysms.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».