The effect of Mg <sup>2+</sup> on Ca <sup>2+</sup> binding to cardiac troponin C in hypertrophic cardiomyopathy associated <scp> <i>TNNC1</i> </scp> variants
Notice bibliographique
Résumé
Cardiac troponin C (cTnC) is the critical Ca 2+ ‐sensing component of the troponin complex. Binding of Ca 2+ to cTnC triggers a cascade of conformational changes within the myofilament that culminate in force production. Hypertrophic cardiomyopathy (HCM)‐associated TNNC1 variants generally induce a greater degree and duration of Ca 2+ binding, which may underly the hypertrophic phenotype. Regulation of contraction has long been thought to occur exclusively through Ca 2+ binding to site II of cTnC. However, work by several groups including ours suggest that Mg 2+ , which is several orders of magnitude more abundant in the cell than Ca 2+ , may compete for binding to the same cTnC regulatory site. We previously used isothermal titration calorimetry (ITC) to demonstrate that physiological concentrations of Mg 2+ may decrease site II Ca 2+ ‐binding in both N‐terminal and full‐length cTnC. Here, we explore the binding of Ca 2+ and Mg 2+ to cTnC harbouring a series of TNNC1 variants thought to be causal in HCM. ITC and thermodynamic integration (TI) simulations show that A8V, L29Q and A31S elevate the affinity for both Ca 2+ and Mg 2+ . Further, L48Q, Q50R and C84Y that are adjacent to the EF hand binding motif of site II have a more significant effect on affinity and the thermodynamics of the binding interaction. To the best of our knowledge, this work is the first to explore the role of Mg 2+ in modifying the Ca 2+ affinity of cTnC mutations linked to HCM. Our results indicate a physiologically significant role for cellular Mg 2+ both at baseline and when elevated on modifying the Ca 2+ binding properties of cTnC and the subsequent conformational changes which precede cardiac contraction.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,006 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,002 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».