Biallelic loss of TP53, PTEN, and RB1 in association to aggressive clinical features and poor outcomes in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
Notice bibliographique
Résumé
5055 Background: Deleterious alterations in tumor suppressor genes (TSGs) TP53, RB1, and PTEN are potential markers of small cell neuroendocrine prostate cancer (SCNP), and androgen receptor pathway inhibitor (ARPI) resistance. We examined the outcomes and clinical features of mCRPC patients (pts) harboring biallelic loss in 0, 1, 2 or all 3 TSGs. Methods: We identified 210 consecutive mCRPC pts providing ≥1 plasma cell-free DNA sample with ≥20% circulating tumor DNA fraction (ctDNA%) during their mCRPC disease course. ctDNA% ≥20% enabled sensitive characterization of biallelic TSG loss (including by homozygous deletions and mutation plus somatic loss-of-heterozygosity; LOH). Patient records were reviewed for baseline characteristics, SCNP histology, and presence of liver metastases. We investigated associations between TSG loss and the following clinical outcomes: PSA response (PSA decline ≥50% (PSA50 RR)), progression free survival (PFS) on 1L therapy, and overall survival (OS) from 1L therapy. Results: Median follow-up was 16.5 months (range: 0.4-112.4) and OS event rate was 95%. Median age at 1L mCRPC was 71 years (range: 48-98). Most pts were ECOG PS 0-1 (79%) and 13% had liver metastases. 91% received ARPI for 1L mCRPC and 7% received ARPI for castration-sensitive disease. TP53 was primarily inactivated by somatic mutation plus LOH (90%), whereas RB1 (71%) and PTEN (86%) were more commonly inactivated by homozygous deletions. Compared to pts without evidence of biallelic TSG loss, pts with loss of 3 TSGs were significantly enriched for de-novo M1 disease (86 vs. 60%, p=0.05) and liver metastases (28.5 vs. 6.8%, p<0.05). Ten pts (4.7%) had histologically confirmed SCNP and provided ctDNA at time of SCNP diagnosis. Of these, 7 (70%) had biallelic loss of ≥2 TSGs. For all pts receiving 1L therapy, loss of ≥1 TSG(s) was associated with decreased OS (HR: 1.86, 95% CI: 1.40-2.48, p<0.01) and PFS (HR:1.74, 95% CI 1.29-2.34, p<0.01) compared to pts with no biallelic TSG loss. Furthermore, a cumulative increase in the number of TSGs lost was associated with an incremental reduction in OS and PFS (Table). Conclusions: In a cohort enriched for poor prognosis (i.e. high ctDNA%), cumulative loss of TSGs is associated with aggressive disease features and poor clinical outcomes. These patients may benefit from alternative treatment intensification strategies. [Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».