Randomized phase III study of maintenance selinexor versus placebo in endometrial cancer (ENGOT-EN5/GOG-3055/SIENDO): Impact of subgroup analysis and molecular classification.
Notice bibliographique
Résumé
5511 Background: Endometrial cancers (ECs) are stratified into four molecular categories: wild type TP53 with non-specific molecular profile typically with microsatellite stability (NSMP, p53wt/MSS), DNA polymerase ε exonuclease domain-mutated (POLEmut), microsatellite instability high (MSI) and TP53 abnormal (p53abn). These are associated with specific prognoses. Selinexor (SEL) is a specific XPO1 inhibitor that leads to the nuclear retention and activation of tumor suppressor proteins (TSP) including p53. SEL showed improved progression-free survival (PFS) over placebo (PLB) in the stratification adjusted results of the ENGOT-EN5/GOG-3055/SIENDO study (NCT03555422; ESMO 2022). Methods: The SIENDO study is a prospective, multicenter, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study of SEL (80 mg once weekly) vs. PLB (2:1 randomization) as maintenance therapy in 263 patients (pts) with advanced or recurrent EC after one line of taxane-platinum therapy with partial or complete remission. TP53 mutations and MSI were assessed by centralized targeted sequencing and local immunohistochemistry. Classification was based on sequencing 648 genes on tumor samples from 172 pts (107 on SEL), assigned first by POLEmut, then MSI, then p53abn or p53wt (NSMP). Preliminary exploratory analyses based on molecular classification were prespecified in the trial. Results: The SIENDO study resulted in a median progression-free survival (PFS) of 5.7 months (SEL) vs. 3.8 months (PLB), with a stratification adjusted (eCRF) hazard ratio (HR) of 0.70 (p =.024; and a stratification non-adjusted (IRT) HR of 0.76 (p=0.063). Among the 172 patients who underwent molecular classification, those on SEL (107 pts) were classified as follows: 37 (35%) NSMP, 2 (2%) POLEmut, 18 (17%) MSI, and 50 (46%) p53abn. A similar distribution was seen in those on PLB (65 pts): 20 (31%) NSMP; 4 (6%) POLEmut; 8 (12%) MSI; 33 (51%) p53abn. Subgroup analysis of pts with TP53wt showed a PFS of 13.7 mo with SEL vs. 3.7 mo with PLB (HR 0.375; 95% CI, 0.210-0.670; nominal p =.0003) and pts with MSS/pMMR disease had a PFS of 6.9 mo with SEL vs. 5.4 with PLB (HR 0.593; 95% CI, 0.388-0.905, nominal p =.007). An analysis of patients with NSMP (p53wt, MSS) showed a substantial difference in PFS for SEL vs. PLB: medians NR and 3.71 months, respectively (HR 0.163; 95% CI, 0.060-0.444; nominal p <.0001). Analyses of the other 3 molecular categories did not show significant differences in PFS between SEL and PLB. Additional biomarker identification studies assessing tumor genetics and epigenetics are ongoing. Conclusions: SEL showed improved PFS over PLB in the SIENDO study based on the stratification adjusted analysis. As an indirect p53 activator, preliminary exploratory subgroup analyses of SEL showed improvement over PLB amongst the patients with TP53wt, MSS, and the NSMP EC comprising approximately 50% of patients with advanced/recurrent EC. Clinical trial information: NCT03555422.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».