Methylated circulating tumor DNA (cfMeDIP) as a predictive biomarker of clinical outcome in pan-cancer patients (pts) treated with pembrolizumab (P).
Notice bibliographique
Résumé
2550 Background: Bespoke mutation-based circulating tumor DNA (ctDNA) predicts response to P but relies on availability of tumor tissue and presence of mutations. Cell-free methylated immunoprecipitation and high-throughput sequencing (cfMeDIP-seq) may overcome these limitations and be applied to more pts. Methods: Pts with mixed solid tumors divided into 5 cohorts received P 200 mg Q3wks in the investigator-initiated INSPIRE trial (NCT02644369). cfMeDIP-seq was performed at baseline (B), pre cycle 3 (C3) and later cycles. Methylation probability was inferred from read depths in 300 bp bins. cfMeDIP score was the probability-weighted sum of 3270 pan-cancer differentially-methylated regions in the TCGA PanCanAtlas. ctDNA concentration was assayed using tissue-informed bespoke targeted NGS (Signatera). ΔctDNA and ΔcfMeDIP denote the change in ctDNA or cfMeDIP between B and C3, respectively. Association with OS or PFS was assessed using Cox proportional hazards model, adjusting for cohort (aHR). Multivariable analysis (MVA) also included tumor mutation burden and PD-L1 status. Results: 194 plasma samples from 87 pts were analysed with cfMeDIP-seq (84 at B, 55 at C3, 55 at later cycles). Demographics: male 33%; median age = 61 yrs (34–82); Cohorts: triple negative breast (26%), ovarian (25%), head & neck (21%), melanoma (12%), others (15%). Median follow-up = 10.6m (0.6–64.4); Median PFS = 1.9m; Median OS = 10.6m. cfMeDIP at B below median was associated with better OS (aHR = 0.51, 95%CI 0.29-0.91; p = 0.02) in MVA. ΔcfMeDIP was evaluable in 53 pts; any decrease in ΔcfMeDIP was predictive for OS (aHR = 0.36, 95%CI 0.18-0.72; p < 0.01) and PFS (aHR = 0.42, 95%CI 0.22-0.82; p = 0.01). Both ΔctDNA and ΔcfMeDIP were evaluable in 51 pts; decrease in ΔctDNA and ΔcfMeDIP predicted for longer OS (aHR = 0.45, 95%CI 0.23-0.86; p = 0.02 vs aHR = 0.39, 95%CI 0.19-0.80; p = 0.01); and PFS (aHR = 0.44, 95%CI 0.23-0.83; p = 0.01 vs aHR = 0.5, 95%CI 0.25-0.99; p = 0.04), respectively. When both ΔctDNA and ΔcfMeDIP are integrated in MVA, ΔcfMeDIP was predictive for OS (aHR = 0.48, 95%CI 0.23-1; p = 0.05). A decrease in ΔcfMeDIP and/or ΔctDNA was associated with longer OS (aHR = 0.2, 95%CI 0.09-0.45) and PFS (aHR = 0.27, 95%CI 0.13-0.58) compared to an increase in both assays (p < 0.01) (Table). Conclusions: We applied for the first time cfMeDIP-seq and mutation-based ctDNA analysis concurrently in pan-cancer pts treated with checkpoint blockade. ΔcfMeDIP correlated strongly with OS and PFS, representing a promising plasma-based predictive epigenetic biomarker in pts treated with P. ΔctDNA and ΔcfMeDIP can complement each other to predict outcomes, demonstrating that they may capture different biological changes. Clinical trial information: NCT02644369. [Table: see text]
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».