Extracellular Histones Activate Endothelial NLRP3 Inflammasome and are Associated with a Severe Sepsis Phenotype
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Circulating extracellular histones acquire relevance as cytotoxic mediators in sepsis. Extracellular histones act as damage-associated molecular patterns (DAMPs), which induce oxidative stress and NLRP3 inflammasome activation. Inflammasome mediates pyroptosis, a programmed cell death mechanism that produces inflammation. Despite evidence for inflammasome activation in immune cells during sepsis, it was unknown whether extracellular histones can produce endothelial inflammasomes activation. Methods: We used human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) to explore the activation of pyroptosis, endothelial function and inflammation by extracellular histones. We evaluated pyroptosis by flow cytometry, caspase-1 activity assay, and gene and protein expression analysis by RT-qPCR and Western blot, respectively. The upstream molecular responses involved in pyroptosis activation by extracellular histones were validated by means of using antioxidant glutathione ethyl ester and NLRP3 inflammasome inhibitors. Finally, using mass spectrometry, we measured circulating histones in blood from critically-ill patients and demonstrated that circulating histone levels correlated with the expression of pyroptosis-related cytokines, the release of endothelial adhesion factors and septic shock severity. Results: We found that extracellular histones mediate the activation of NLRP3 inflammasome and pyroptosis in endothelial cells by contributing to endothelial dysfunction and the dysregulation of the immune response mediated by endothelium. Likewise, we demonstrated how the hyperacetylation of extracellular histones or the use of antioxidants decreased pyroptosis. In addition, we showed that pyroptosis is a feasible process occurring in septic shock patients. Discussion: Circulating histone levels correlated with the expression of pro-inflammatory and pyroptosis-related cytokines, the release of endothelial adhesion factors and septic shock severity. We propose to block histone-mediated pyroptosis as a feasible therapeutic strategy in sepsis.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».