On Various Investigations of the Organ of Corti, from the Effects of Quinine and Quinidine on the Electrical Signature of Outer Hair Cells, to a Method to Prevent Cisplatin Ototoxicity and a New Theory of the Physiological Basis of Electromotility, and the X-Ray Crystalography of Prestin
Notice bibliographique
Résumé
Jorge Enrique Delgado-Hachmeister, M.D., M.P.H, M.Sc., Ph.D. 1,2, Cindy Shope 5, Daniel Chelius 3, M.D., John S. Oghalai 4, M.D., Raye L. Alford, Ph.D. 5, Bobby R. Alford† 5, M.D., Brenda Farrell, Ph.D 5, Lucy Handscomb, Ph.D. 2, Jonathan Ashmore, Ph.D. 2, Dan Jagger, Ph.D. 2, Issam Saliba, M.D. 7, Sengyoth Vilaysane, M.D. 1, Thomas Lenarz, MD 8, Anat Shahar, Ph.D. 6 Jorge E. Delgado-Hachmeister, M.D. La Salle University Mexican Faculty of Medicine Islas Marianas No. 9, Fracc. Residencial Campestre Chiluca, Atizapán de Zaragoza, C.P. 52930, Edo. de Mex., México Mobile: + 52 55 10 52 81 58 Home Phone: + 52 55 50 19 17 36 e-mail: jorgeenriquedelgadoh@hotmail.com Abstract We decided to investigate if quinine modifies the nonlinear capacitance of the mammalian outer hair cell of the hearing organ of Corti. We used isolated outer hair cells of guinea pigs and performed electrophysiological recordings. We tracked the Voltage at Peak Capacitance of the outer hair cell at different quinine concentrations and also measured the modifications of the bell-shaped curve of the outer hair cell under different quinine concentrations. We also studied if quinine induces apoptosis of the outer hair cell. We show that quinine shifts this bell-shaped curve towards depolarized potentials (>90 mV) and induces a small reduction on the gain (up to 13%). The shifts are fully reversible at low concentrations (< 1 mM) but only partially reversible at high concentrations (> 5 mM). A histological study of guinea pig OHCs confirms that quinine triggers apoptosis in a concentration dependent manner and produces large pores in the plasma membrane at high concentrations. At therapeutic concentrations of quinine that are used to treat malaria (0.04 mM) we find that quinine shifts the voltage at peak capacitance by 1.5 to 3.5 mV. This is significantly greater than observed for chloropromazine ( < 1 mV) and furosemide (no shift) at their relevant clinical concentrations. We demonstrate for the first time that the plausible mechanism by which quinine increases hearing thresholds is by partitioning into the membrane of OHCs where it affects the membrane-based motor mechanism underlying electromotility. Key Words: outer hair cells, voltage at peak capacitance, electromotility, apoptosis, quinine, amphipaths While the actions of quinine on outer hair cell physiology of mammalians have been previously investigated, it remains unknown, the precise mechanism by which quinine induces reversible tinnitus and hearing loss. Also it is unknown why quinine produces in some rare cases irreversible hearing loss. Here we provide definitive evidence that quinine at therapeutic levels for the treatment of Falciparum malaria modifies outer hair cell physiology and electromotilty and also triggers apoptosis in outer hair cells. Proving that the main mechanism by which quinine modifies hearing thresholds is by modifying outer hair cell physiology, probably by interacting with prestin. Level of Evidence: NA
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,004 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,010 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».