SPTLC1 variants associated with ALS produce distinct sphingolipid signatures through impaired interaction with ORMDL proteins
Notice bibliographique
Résumé
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease that affects motor neurons. Mutations in the SPTLC1 subunit of serine palmitoyltransferase (SPT), which catalyzes the first step in the de novo synthesis of sphingolipids (SLs), cause childhood-onset ALS. SPTLC1-ALS variants map to a transmembrane domain that interacts with ORMDL proteins, negative regulators of SPT activity. We show that ORMDL binding to the holoenzyme complex is impaired in cells expressing pathogenic SPTLC1-ALS alleles, resulting in increased SL synthesis and a distinct lipid signature. C-terminal SPTLC1 variants cause peripheral hereditary sensory and autonomic neuropathy type 1 (HSAN1) due to the synthesis of 1-deoxysphingolipids (1-deoxySLs) that form when SPT metabolizes L-alanine instead of L-serine. Limiting L-serine availability in SPTLC1-ALS-expressing cells increased 1-deoxySL and shifted the SL profile from an ALS to an HSAN1-like signature. This effect was corroborated in an SPTLC1-ALS pedigree in which the index patient uniquely presented with an HSAN1 phenotype, increased 1-deoxySL levels, and an L-serine deficiency. These data demonstrate how pathogenic variants in different domains of SPTLC1 give rise to distinct clinical presentations that are nonetheless modifiable by substrate availability.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».