Molecular basis for differential activation of p101 and p84 complexes of PI3Kγ by Ras and GPCRs
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Class IB phosphoinositide 3-kinase (PI3Kγ) is activated in immune cells by diverse stimuli and can form two distinct complexes, with the p110γ catalytic subunit binding to either p101 or p84 regulatory subunits. These two complexes are differentially activated by G-protein coupled receptors (GPCRs) and Ras, but the molecular details of this activation are still unclear. Using a combination of X-ray crystallography, HDX-MS, EM, molecular modeling, and biochemical assays we reveal molecular differences between the two p110γ-p84 and p110γ-p101 complexes that explain their differential activation. The structure of p110γ-p84 shows a similar assembly to p110γ-p101 at the p110γ interface, however the interface in p110γ-p84 is dynamic and is evolutionarily conserved to be less stable compared to p110γ-p101. The p110γ-p84 complex is only weakly recruited to membranes by Gβγ subunits alone and requires recruitment by Ras to allow for Gβγ activation through an interaction with the p110γ helical domain. The interfaces of the p101 GBD with Gβγ, and the p110γ helical domain with Gβγ were determined using computational alphafold2 modeling and HDX-MS. There are distinct differences in the C-terminal domain of p84 and p101, which allows p101 to bind Gβγ subunits, while p84 does not. The two Gβγ interfaces in p110γ and p101 are distinct, revealing how unique mutants of Gβγ cause differential disruption of PI3Kγ complex activation. Overall, our work provides key insight into the molecular basis for how different PI3Kγ complexes are activated.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».