Cleavage of mitochondrial homeostasis regulator PGAM5 by the intramembrane protease PARL is governed by transmembrane helix dynamics and oligomeric state
Notice bibliographique
Résumé
The intramembrane protease PARL acts as a crucial mitochondrial safeguard by cleaving the mitophagy regulators PINK1 and PGAM5. Depending on the stress level, PGAM5 can either stimulate cell survival or cell death. In contrast to PINK1, which is constantly cleaved in healthy mitochondria and only active when the inner mitochondrial membrane is depolarized, PGAM5 processing is inversely regulated. However, determinants of PGAM5 that indicate it as a conditional substrate for PARL have not been rigorously investigated, and it is unclear how uncoupling the mitochondrial membrane potential affects its processing compared to that of PINK1. Here, we show that several polar transmembrane residues in PGAM5 distant from the cleavage site serve as determinants for its PARL-catalyzed cleavage. Our NMR analysis indicates that a short N-terminal amphipathic helix, followed by a kink and a C-terminal transmembrane helix harboring the scissile peptide bond are key for a productive interaction with PARL. Furthermore, we also show that PGAM5 is stably inserted into the inner mitochondrial membrane until uncoupling the membrane potential triggers its disassembly into monomers, which are then cleaved by PARL. In conclusion, we propose a model in which PGAM5 is slowly processed by PARL-catalyzed cleavage that is influenced by multiple hierarchical substrate features, including a membrane potential-dependent oligomeric switch.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».