Exploring the effects of tetrahydrobiopterin on motivation, dopamine release and acute inflammation in mice
Notice bibliographique
Résumé
Inflammation can affect mesodopaminergic system and mediates depressive symptoms related to motivation and locomotion. Precisely, pro-inflammatory cytokines can alter dopamine synthesis and thus availability. Tetrahydrobiopterin (BH4) is the mandatory co-factor for phenylalanine and tyrosine hydroxylase activities and therefore essential for dopamine synthesis. Interestingly, inflammation can decrease BH4 by acting on its synthesis and degradation. So, lower BH4 level could participate to the dopaminergic and motivational deficits that occur frequently in chronic inflammatory conditions. Despite its importance, the effects of BH4 administration on dopamine synthesis and related behaviors have been poorly characterized. We hypothesized that BH4 administration can improve dopaminergic function and motivational processes and could be used to counteract inflammation-induced alterations. We first demonstrated that peripheral administration of BH4 (50mg/kg;intraperitoneally) was sufficient to double BH4 brain content within 3h. Using in-situ brain perfusion, we found that the brain uptake clearance (Clup) of BH4 was approximately 0.08μl/g/sec, consistent with a modest transfer across the blood brain barrier. BH4 injection neither changed the expression of main enzymes involved in BH4 and DA synthesis nor total striatal dopamine content. However, using in vivo microdialysis in freely moving mice, we showed that BH4 administration induced a slight increase in dopamine release in the nucleus accumbens during food presentation and a higher amphetamine-induced DA release (3mg/kg). Furthermore, BH4 injection increased motivation in a progressive ratio task in operant conditioning without affecting sucrose consumption and anhedonia. Surprisingly, BH4 injection led to a moderate decrease in spontaneous locomotion and to a blunted locomotor sensitization after second exposure to amphetamine. Last, BH4 injection reduced brain pro-inflammatory cytokines expression in an acute inflammation model induced by lLipopolysaccharide injection (830μg/kg). Here, we showed that increased BH4 content leads to increased dopamine release and motivation, and reduces the proinflammatory response to an acute inflammatory challenge. This suggests that BH4 could be a promising treatment for behavioral deficits related to dopaminergic disturbances related to inflammatory condition.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».