A In-solution Snapshot of SARS-COV-2 Main Protease Maturation Process and Inhibition
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mpro is the main protease of SARS-CoV-2. Its dimeric form is responsible for cleavage of the viral polyprotein at 11 sites, including its own N- and C-termini. Mpro self-cleavage is called maturation, and it is crucial for enzyme dimerization and activity. Recently, we combined x-ray crystallography with biochemical characterization to depict key steps of the maturation process. A single mutant C145S version of Mpro linked to nsp4 cleavage sequence was introduced, allowing us to monitor enzyme shifts between oligomeric states in a human timescale. In here, we used C145S Mpro to study the structure and dynamics of N-terminal cleavage in solution. Native mass spectroscopy analysis showed that mixed oligomeric states are composed of cleaved and uncleaved particles, indicating that N-terminal processing is not critical to oligomerization. A 3.5 Å cryo-EM structure provides details of Mpro N-terminal cleavage in solution, and a glimpse in the dynamic of the active sites outside the constrains of crystal environment. We explored how different classes of inhibitors shift the balance between oligomeric states of Mpro. While non-covalent inhibitor MAT-POS-e194df51-1 prevents oligomerization, we discovered that the covalent inhibitor Nirmatrelvir induces the conversion of monomers into dimers, even with intact N-terminal. Our data indicates that the Mpro dimerization is triggered by the induced fit caused by the covalent linkage during substrate processing rather than the N-terminal processing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».