BSCI-13 DEVELOPMENT OF NOVEL ANTI-BRAIN METASTASIS INHIBITORS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The current standard of care (surgery and radiation) for brain metastases (BM) is inadequate as BM have a 90% mortality rate within one year of diagnosis, posing a large unmet clinical need. The Singh lab has generated a large in-house biobank of patient-derived BM cell lines that are established from BM patient tumor samples. We use these BM cell lines to generate murine orthotopic xenograft models of BM and interrogate the biological processes that lead to BM. These models have successfully recapitulated all the stages of their respective BM cascades and additionally captured a “pre-metastatic” population of BM cells that have just seeded the brains of mice before forming mature, clinically detectable tumors. Pre-metastatic cell populations are impossible to detect in human patients but represent a therapeutic window wherein metastasizing cells can be targeted and eradicated before establishing clinically detectable and difficult to treat brain tumors. RNA sequencing of pre-metastatic BM cells revealed a unique deregulated transcriptomic profile that is specific to pre-metastatic cells despite the tumor of origin. Connectivity Map analysis was applied to the gene expression signatures of pre-metastatic BM cells to identity a compound (Drug A) which selectively inhibits BM cell proliferation but is not blood-brain barrier (BBB) penetrant and has not been previously considered in the context of brain metastasis. We synthesized a BBB-penetrant analogue of Drug A and found, using our patient-derived xenograft (PDX) models, that it increased survival benefit relative to both placebo and Drug A. Beginning with this promising scaffold, we will conduct structure-activity hypothesis-driven medicinal chemistry campaigns to optimize this scaffold for brain permeation while maintaining selective anti-BM activity. Development of novel small molecules that target pre-metastatic BM cells could slow or prevent the formation of BM and dramatically improve the prognosis of at-risk cancer patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».