Single-cell diploid Hi-C reveals the role of spatial aggregations in complex rearrangements and KMT2A fusions in leukemia
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Simple translocations and complex rearrangements are formed through illegitimate ligations of double-strand breaks of fusion partners and lead to generation of oncogenic fusion genes that affect cellular function. The contact first hypothesis states that fusion partners tend to colocalize prior to fusion in normal cells. Here we test this hypothesis at the single-cell level and explore the underlying mechanism. RESULTS: By analyzing published single-cell diploid Hi-C datasets, we find partner genes fused in leukemia exhibit smaller spatial distances than those fused in solid tumor and control gene pairs. Intriguingly, multiple partners tend to colocalize with KMT2A in the same cell. 3D genome architecture has little association with lineage decision of KMT2A fusion types in leukemia. Besides simple translocations, complex rearrangement-related KMT2A fusion genes (CRGs) also show closer proximity and belong to a genome-wide mutual proximity network. We find CRGs are co-expressed, co-localized, and enriched in the targets of the transcriptional factor RUNX1, suggesting they may be involved in RUNX1-mediated transcription factories. Knockdown of RUNX1 leads to significantly fewer contacts among CRGs. We also find CRGs are enriched in active transcriptional regions and loop anchors, and exhibit high levels of TOP2-mediated DNA breakages. Inhibition of transcription leads to reduced DNA breakages of CRGs. CONCLUSIONS: Our results demonstrate KMT2A partners and CRGs may form dynamic and multipartite spatial clusters in individual cells that may be involved in RUNX1-mediated transcription factories, wherein massive DNA damages and illegitimate ligations of genes may occur, leading to complex rearrangements and KMT2A fusions in leukemia.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».