Exploring the structural basis of a subtype selective inhibitor for Aurora kinase B over Aurora kinase A by molecular dynamics simulations
Notice bibliographique
Résumé
Abstract As promising therapeutic targets for several types of cancers, Aurora kinases A and B share remarkably high sequence and structure similarity, which render the design of subtype selective small-molecule inhibitors challenging. Since Aurora A acts as both an oncogene and a haploinsufficient tumor suppressor, inhibiting Aurora B with highly selective inhibitors represents a less toxic anti-cancer strategy. However, the molecular mechanism governing the ligand selectivity for Aurora A over B reminds elusive. In this study, an experimentally validated ligand, Barasertib which displays 1000-fold selectivity for Aurora B over A was used as a template molecule, and the selectivity mechanism was investigated by molecular dynamics simulation and binding free energy analyses. The computed binding free energies are consistent with the experimental bioactivity of Barasertib. The major residues that contribute to ligand binding were also identified. The hinge residue Arg159, only found in Aurora B was found to contribute significantly to the binding of Aurora B, while no such binding was found in Aurora A. A highly unfavorable polar interaction with Glu181 in Aurora A hinders the ligands binding ability. These 2 interactions play a key role in the observed selectivity of Barasertib for Aurora B over A. Interestingly, the binding of partner proteins forces the aC helix and the beta sheets in the N-lobe to move inward towards the ATP binding pocket, leading to a smaller hydrophobic back pocket and unfavorable binding. Taken together, our results show how differential behavior of the ligand arises from a complex interplay of small but relevant structural differences upon binding to different kinase subtypes. The insights gained into the structural determinants of subtype selectivity will facilitate the further development of highly selective and potent inhibitors as drug candidates for cancer therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,002 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».