Glutamine Metabolism Mediates Sensitivity to Respiratory Complex II Inhibition in Acute Myeloid Leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Acute myeloid leukemia (AML) is a hematologic malignancy metabolically dependent on oxidative phosphorylation and mitochondrial electron transport chain (ETC) activity. AML cells are distinct from their normal hematopoietic counterparts by this metabolic reprogramming, which presents targets for new selective therapies. Here, metabolic changes in AML cells after ETC impairment are investigated. Genetic knockdown of the ETC complex II (CII) chaperone protein SDHAF1 (succinate dehydrogenase assembly factor 1) suppressed CII activity and delayed AML cell growth in vitro and in vivo. As a result, a novel small molecule that directly binds to the ubiquinone binding site of CII and inhibits its activity was identified. Pharmacologic inhibition of CII induced selective death of AML cells while sparing normal hematopoietic progenitors. Through stable isotope tracing, results show that genetic or pharmacologic inhibition of CII truncates the tricarboxylic acid cycle (TCA) and leads to anaplerotic glutamine metabolism to reestablish the truncated cycle. The inhibition of CII showed divergent fates, as AML cells lacked the metabolic plasticity to adequately utilize glutamine metabolism, resulting in preferential depletion of key TCA metabolites and death; normal cells were unaffected. These findings provide insight into the metabolic mechanisms that underlie AML's selective inhibition of CII. IMPLICATIONS: This work highlights the effects of direct CII inhibition in mediating selective AML cell death and provides insights into glutamine anaplerosis as a metabolic adaptation that can be therapeutically targeted.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».