Reprogramming of tumor and extracellular vesicular microRNA in relapsed ovarian cancer
Notice bibliographique
Résumé
Majority of advanced-stage ovarian cancer patients, including those with epithelial ovariancancer (EOC), develop recurrent disease and acquisition of resistance to chemotherapy, leading to limited treatment options. Decrease in Let7b miRNA levels in clinical ovarian cancer has been associated with chemoresistance, increased proliferation, invasion, and relapse in EOC. Extracellular Vesicles (EV) mediated transfer of miRNA between cells in the tumor microenvironment have been studied and functional effects of EV-miRNA on the recipient cells have been established. Given the role of tumor miRNA and EV-miRNA in resistance development, modulation of tumor miRNA and EV miRNA content by delivering exogenous miRNA mimics is a promising strategy to achieve cellular reprogramming and improve anti-tumor efficacy In order to mimic the phenomenon of relapse seen in clinical ovarian cancer patients, we have established a murine EOC relapsed model by administering paclitaxel (PTX) and stopping therapy to allow for tumor regrowth. Global molecular profiling studies such as gene expression microRNA and protein profiling in the relapsed tumor showed significant downregulation of Let7b relative to untreated tumors. In this project, we have utilized a novel, biodegradable, and selfassembling delivery system comprising of hyaluronic acid polyethyleneimine conjugate (HAPEI), that can deliver Let7b miRNA mimic (HA-PEI-Let7b NPs) to tumor cells and achieve cellular programming both in vitro and in vivo. We demonstrate that a therapeutic combination of Let7b miRNA and PTX leads to significant improvement in anti-tumor efficacy in the relapsed model of EOC. We further demonstrate that the combination therapy is safe for repeated administration. In addition, using a coculture model of ovarian cancer we demonstrate that Let7b miRNA from transfected cells are further propagated by EV to non-transfected cells. We developed mathematical models and experimentally validated EV mediated Let7b transfer and these models enable us to quantitate the kinetic and predict the functional effects of EV-Let7b miRNA in non-transfected ovarian cancer cells. Taken together we have systematically performed studies to develop and understand the role of miRNA model in relapsed ovarian cancer and selected a clinically relevant miRNA (Let7b) to evaluate the synergistic combination HA-PEI-Let7b with paclitaxel to improve the antitumor efficacy. Our novel approach of cellular reprogramming of tumor cells using clinically 3 relevant miRNA mimic in combination with chemotherapy could enable more effective therapeutic outcomes for patients with advanced-stage relapsed EOC--Author's abstract
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».