Genetically-Encoded Discovery of Perfluoroaryl-Macrocycles that Bind to Albumin and Exhibit Extended Circulation <i>in-vivo</i>
Notice bibliographique
Résumé
Abstract In this paper, we report selection of albumin-binding macrocyclic peptides from genetically encoded libraries of peptides modified by perfluoroaryl-cysteine S N Ar chemistry. Modification of phage-displayed libraries SXCX n C-phage, n =3–5, where X is any amino acid except for cysteine by decafluoro-diphenylsulfone ( DFS ), yields genetically-encoded library of octafluoro-diphen-ylsulfone-crosslinked macrocycles ( OFS -SXCX n C-phage). Selection from these libraries using albumin as a bait identified a family of significantly enriched perfluoroaryl-macrocycles. Synthesis of perfluoroaryl-macrocycles predicted by phage display and testing their binding properties by 19 F NMR and fluorescent polarization identified OFS -macrocycle with SICRFFC sequence as the most potent albumin binder. We observed that OFS -macrocycles slowly react with biological nucleophiles such as glutathione. Replacing decafluoro-diphenylsulfone by nearly isosteric pentafluorophenyl sulfide yielded perfluorophenylsulfide ( PFS )-crosslinked macrocycles devoid of undesired reactivity. The augmented lead PFS -macrocycle with SICRFFC sequence exhibited K D = 4–6 μM towards human serum albumin and similar affinities towards rat and mouse albumins. When injected in mouse, the PFS -SICRFFCGGG compound was significantly retained in circulation in vivo when compared to control PFS -macrocyclic peptide. The perfluoroaryl-macrocycles with SICRFFC motif are the smallest known peptide macrocycle with significant affinity for human albumin and they are a productive starting point for future development of compact macrocycles with predictable circulation half-life in vivo .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».