Discovery of levodopa-induced dyskinesia-associated genes using genomic studies in patients and Drosophila behavioral analyses
Notice bibliographique
Résumé
Although levodopa is the most effective medication for Parkinson's disease, long-term levodopa treatment is largely compromised due to late motor complications, including levodopa-induced dyskinesia (LID). However, the genetic basis of LID pathogenesis has not been fully understood. Here, we discover genes pathogenic for LID using Drosophila genetics and behavioral analyses combined with genome-wide association studies on 578 patients clinically diagnosed with LID. Similar to the therapeutic effect of levodopa in patients, acute levodopa treatments restore the motor defect of Parkinson's disease model flies, while prolonged treatments cause LID-related symptoms, such as increased yawing, freezing and abrupt acceleration of locomotion. These symptoms require dopamine 1-like receptor 1 and are induced by neuronal overexpression of the receptor. Among genes selected from our analyses in the patient genome, neuronal knockdown of adenylyl cyclase 2 suppresses the levodopa-induced phenotypes and the receptor overexpression-induced symptoms in Drosophila. Together, our study provides genetic insights for LID pathogenesis through the D1-like receptor-adenylyl cyclase 2 signaling axis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».