The Dual ErbB1/ErbB2 Inhibitor, Lapatinib (GW572016), Cooperates with Tamoxifen to Inhibit Both Cell Proliferation- and Estrogen-Dependent Gene Expression in Antiestrogen-Resistant Breast Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Effective treatment of estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with tamoxifen is often curtailed by the development of drug resistance. Antiestrogen-resistant breast cancers often show increased expression of the epidermal growth factor receptor family members, ErbB1 and ErbB2. Tamoxifen activates the cyclin-dependent kinase inhibitor, p27 to mediate G1 arrest. ErbB2 or ErbB1 overexpression can abrogate tamoxifen sensitivity in breast cancer lines through both reduction in p27 levels and inhibition of its function. Here we show that the dual ErbB1/ErbB2 inhibitor, lapatinib (GW572016), can restore tamoxifen sensitivity in ER-positive, tamoxifen-resistant breast cancer models. Treatment of MCF-7pr, T-47D, and ZR-75 cells with lapatinib or tamoxifen alone caused an incomplete cell cycle arrest. Treatment with both drugs led to a more rapid and profound cell cycle arrest in all three lines. Mitogen-activated protein kinase and protein kinase B were inhibited by lapatinib. The two drugs together caused a greater reduction of cyclin D1 and a greater p27 increase and cyclin E-cdk2 inhibition than observed with either drug alone. In addition to inhibiting mitogenic signaling and cell cycle progression, lapatinib inhibited estrogen-stimulated ER transcriptional activity and cooperated with tamoxifen to further reduce ER-dependent transcription. Lapatinib in combination with tamoxifen effectively inhibited the growth of tamoxifen-resistant ErbB2 overexpressing MCF-7 mammary tumor xenografts. These data provide strong preclinical data to support clinical trials of ErbB1/ErbB2 inhibitors in combination with tamoxifen in the treatment of human breast cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».