Longitudinal assessment of water-reaching reveals altered cortical activity and fine motor coordination defects in a Huntington Disease model
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Huntington Disease (HD), caused by dominantly inherited expansions of a CAG repeat results in characteristic motor dysfunction. Although gross motor and balance defects have been extensively characterized in multiple HD mouse models using tasks such as rotarod, beam walking and gait analysis, little is known about forelimb deficits. Here we use a high-throughput alternating reward/non-reward water-reaching task conducted daily over ∼2 months to simultaneously monitor forelimb impairment and mesoscale cortical changes in GCaMP activity, comparing female zQ175 (HD) and wildtype (WT) littermate mice, starting at ∼5.5 months of age. Behavioral analysis of the water-reaching task reveals that HD mice, despite learning the water-reaching task as proficiently as WT mice, take longer to learn the alternating event sequence. Although WT mice displayed no significant changes in cortical activity and reaching trajectory throughout the testing period, HD mice exhibited an increase in cortical activity – especially in the secondary motor and retrosplenial cortices – over time, as well as longer and more variable reaching trajectories by ∼7 months of age. HD mice also experienced a progressive reduction in successful performance rates. Tapered beam and rotarod tests before and/or after water-reaching assessment confirmed these early and manifest stages of HD characterized by the absence and presence of failed water-reaching trials, respectively. Reduced DARPP-32 (marker for striatal medium spiny neurons) expression in HD mice further confirmed disease pathology. The water-reaching task can be used to inform HD and potentially other movement disorder onset, therapeutic intervention windows and test drug efficacy. Significance statement The movement disorder, Huntington Disease (HD), has been extensively studied in preclinical settings using mouse models of disease examining gross motor and balance defects. Little however, is known regarding forelimb deficits and underlying cortical circuit changes. Using a high-throughput alternating reward/non-reward water-reaching task, we characterized early event sequence learning defects in HD mice aged ∼5.5 months. Progressive forelimb movement defects first become apparent at ∼6.5 months of age with corresponding increases in cortical activity associated with reaching observed over time. These forelimb defects revealed in the water-reaching task are coincident with gross motor defects characterized using the tapered beam and rotarod tasks, demonstrating the suitability of the water-reaching task in phenotyping HD motor deficits.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».