Predictive analysis of Tryptophan Hydroxylase 2 (TPH2) missense mutations in psychiatric disorders
Notice bibliographique
Résumé
Psychiatric disorders are syndromes characterized by cognitive disturbance and behavioral dysfunction, which affect over 800 million people worldwide. It is considered a major public health problem responsible for severe distress with significant impairment in social and working relationships. In the United States and Canada, psychiatric disorders are considered the main cause of disability in young individuals, in addition to being a key factor underlying suicide. Missense mutations in tryptophan hydroxylase 2 enzyme (TPH2) are associated with the development of psychiatric disorders. TPH2 catalyzes the first step of serotonin biosynthesis, a neurotransmitter that plays a central role in the regulation of emotional behavior and cognition. These mutations lead to TPH2 dysfunction with impaired enzymatic activity, which ultimately results in abnormally low levels of serotonin in the brain. Despite the importance of missense mutations in TPH2 to the development of psychiatric disorders, most of them have not yet been characterized, so their effects are still unknown. In this study, we characterized the impact of missense mutations in TPH2 using prediction algorithms and evolutionary conservation analysis. We also used a penalty system to prioritize the most likely harmful mutations of TPH2 by combining the predictive analyses, evolutionary conservation, literature review, and alterations in physicochemical properties upon amino acid substitution. Three hundred and eighty-four missense mutations of TPH2 were compiled from the literature and databases. Our predictive analysis pointed to a high rate of deleterious and destabilizing predictions for the TPH2 mutations. These mutations mainly affect conserved and, possibly, functionally important residues. Among the uncharacterized mutations of TPH2, variants V295E, R441C T311P, Y281C, R441S, S383F, P308S, Y281H, and E363G received the highest penalties, thus, being the most likely deleterious and, consequently, important targets for future investigation. Our findings may guide the design of clinical and laboratory experiments, optimizing time and resources.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,007 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,008 | 0,004 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».