Association of Whole-Person Eigen-Polygenic Risk Scores with Alzheimer’s Disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Late-Onset Alzheimer’s Disease (LOAD) is a heterogeneous neurodegenerative disorder with complex etiology and high heritability. Its multifactorial risk profile and large portions of unexplained heritability suggest the involvement of yet unidentified genetic risk factors. Here we describe the “whole person” genetic risk landscape of polygenic risk scores for 2,218 traits in 2,044 elderly individuals and test if novel eigen-PRSs derived from clustered subnetworks of single-trait PRSs can improve prediction of LOAD diagnosis, rates of cognitive decline, and canonical LOAD neuropathology. Principal component analyses of thousands of PRSs found generally poor global correlation among traits. However, component loadings confirmed covariance of clinically and biologically related traits and diagnoses, with the top PCs representing autoimmune traits, cardiovascular traits, and general pain medication prescriptions, depending on the PRS variant inclusion threshold. Network analyses revealed distinct clusters of PRSs with clinical and biological interpretability. Novel eigen-PRSs (ePRS) derived from these clusters were significantly associated with LOAD-related phenotypes and improved predictive model performance over the state-of-the-art LOAD PRS alone. Notably, an ePRS representing clusters of traits related to cholesterol levels was able to improve variance explained in a model of brain-wide beta-amyloid burden by 1.7% (likelihood ratio test p =9.02×10 −7 ). While many associations of ePRS with LOAD phenotypes were eliminated by the removal of APOE -proximal loci, some modules (e.g. retinal defects, acidosis, colon health, ischaemic heart disease) showed associations at an unadjusted type I error rate. Our approach reveals new relationships between genetic risk for vascular, inflammatory, and other age-related traits and offers improvements over the existing single-trait PRS approach to capturing heritable risk for cognitive decline and beta-amyloid accumulation. Our results are catalogued for the scientific community, to aid in the generation of new hypotheses based on our maps of clustered PRSs and associations with LOAD-related phenotypes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».