Abstract B029: Flip-flopping of fusion-positive rhabdomyosarcoma regulating intratumoral heterogeneity for metastasis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Of rhabdomyosarcoma (RMS), the most common pediatric soft tissue sarcoma, higher metastatic propensity of fusion-positive rhabdomyosarcoma (FPRMS), a subtype with PAX3-FOXO1 fusion gene, than fusion-negative subtype (FNRMS) suggest that the fusion gene may stimulate metastasis. Recent single-cell level research revealed that FPRMS has heterogeneity in the expression levels of the fusion gene, i.e., PAX3-FOXO1 fusion protein (P3F-FP) and corresponding phenotypes related to metastasis, e.g., higher cell motility of cells with low P3F-FP (FPLow). However, it remains unclear how the fusion gene and its heterogeneous expression regulate metastasis. Interestingly, FPRMS shows collective invasion, distinct from individual invasion of FNRMS. The collective invasion is prevalently observed in invasive tumors and has higher metastatic potentials than individual invasion. Despite its substantial commonality with well-characterized individual invasion, its features stemming from multi-cellular organization cause distinct features, potentially related to its higher metastatic potentials. Specifically, heterogeneity of a collective cell group, i.e., the leader/follower coordination, regulates collective invasion. The collective cell mass consists of “leaders,” trailblazing invasion paths, and “followers”, spreading through the paths despite their less invasiveness. At the initiation step of metastasis, the mass may enrich the subpopulation of leaders, driving collective invasion. However, it may revert the enrichment at the colonization step, suppressing migration and promoting colonization driven by followers at the secondary tumor site. This well-tuned process upon each metastasis step suggests the significance of dynamic switching between leaders/followers, regulating collective invasion and, in turn, metastasis. Here, we suggest bistability, a system with two stable states, represents the leader/follower coordination in FPRMS. The bistable system exhibits switch-like transitions between the states. i.e., “flip-flopping.” The flip-flopping enables even a small input to drive an “on/off” transition towards leaders or the other, implying the dynamic switching corresponding to each metastasis step. We discovered two distinct subpopulations with leader-like fast migrating FPLow/follower-like slow FPHigh cells, representing bistability in FPRMS. Specifically, the marginal region of FPRMS cell mass where leaders mainly reside showed higher subpopulation of fast FPLow cells. The bistability requires double-positive/negative feedback in the signaling, regulating flip-flopping. We found that YAP signaling may establish double-negative feedback with P3F-FP, modulating the flip-flopping. Thus, we suggest that the fusion gene functions as a toggle switch of bistability, and its "flip-flopping" modulation of expression by YAP signaling may designate cells as leaders or followers, regulating collective invasion and, thus, metastasis. This project will shed light on the metastasis of FPRMS, potentially leading us to suppress its metastasis. Citation Format: JinSeok Park, Anthonios Chronopolous. Flip-flopping of fusion-positive rhabdomyosarcoma regulating intratumoral heterogeneity for metastasis [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Sarcomas; 2022 May 9-12; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2022;28(18_Suppl):Abstract nr B029.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».