Abstract IA025: Using genetically engineered mouse models to study sarcoma metastasis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Despite aggressive conventional therapy, many patients with high-risk soft-tissue sarcoma develop metastatic disease. To investigate mechanism(s) of sarcoma metastasis, our lab has utilized genetically engineered mouse models. For example, we injected an adenovirus expressing Cre recombinase (adeno-Cre) into the gastrocnemius muscle of LSL-KrasG12D; p53Flox/Flox (KP) mice to initiate high grade undifferentiated pleomorphic sarcomas, and after amputation approximately 40% of the mice develop lung metastasis. Using a genetic approach, we found that miR-182, NEAT-1, and HIF-1a regulate metastasis to the lung. We also performed lineage tracing with complementary fluorescent proteins and CRISPR-generated bar codes to find that lung metastases from KP sarcomas arise from clones with specific gene expression profiles. Although the KP sarcoma model is useful for studying metastasis, one limitation of this model is that there are few non-synonymous mutations to engage the immune system. Therefore, we generated a high mutational load primary mouse model of soft tissue sarcoma by injecting adeno-Cre into the gastrocnemius muscle of p53Flox/Flox mice to delete p53 and also injected 3-methylcholanthrene (MCA) to generate primary p53/MCA undifferentiated pleomorphic sarcomas. In this p53/MCA model, the overall rate of lung metastasis after amputation was surprisingly low (~12%). We hypothesized that the immune system suppressed lung metastasis in this model. However, when we generated p53/MCA sarcomas in Rag2 −/− mice that lack mature B and T cells, we still observed a low rate of lung metastasis after amputation. These data suggest that mutations caused by MCA may have disabled tumor intrinsic factors needed to drive sarcoma metastasis. We are currently performing genome-wide screens in the p53/MCA model to search for genes required for sarcoma metastasis. Citation Format: David G. Kirsch, Rutulkumar Patel, Sophie R. Finkelstein, Joy Ban, Yuning J Tang, Jianguo Huang, Benjamin A. Alman, Yvonne M. Mowery. Using genetically engineered mouse models to study sarcoma metastasis [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Sarcomas; 2022 May 9-12; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2022;28(18_Suppl):Abstract nr IA025.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».