Identification of a novel family of benzimidazole species-selective Complex I inhibitors as potential anthelmintics
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Soil-transmitted helminths (STHs) including Ascaris , hookworm, and whipworm are major human pathogens infecting over a billion people worldwide 1,2 . There are few existing classes of anthelmintics and resistance is increasing 3–5 — there is thus an urgent need for new classes of these drugs. Here we focus on identifying compounds that interfere with the unusual anaerobic metabolism that STHs use to survive the highly hypoxic conditions of the host gut 6–9 . This requires rhodoquinone (RQ), a quinone electron carrier that is not made or used by the STH hosts 10 . We previously showed that C. elegans also uses this rhodoquinone-dependent metabolism (RQDM) 11 and established a high throughput assay for RQDM 11 . We screened a collection of 480 natural products for compounds that kill worms specifically when they rely on RQDM — these 480 are representatives of a full library of ~25,000 natural products and derivatives 12,13 . We identify several classes of compound including a novel family of species selective inhibitors of Complex I. These Complex I inhibitors are based on a benzimidazole core but unlike commercial benzimidazole anthelmintics they do not target microtubules 14–17 . We screened over 1,200 benzimidazoles and identify the key structural requirements for species selective Complex I inhibition. We suggest that these novel benzimidazole species-selective Complex I inhibitors may be potential anthelmintics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».